來源：生物探索 抗腫瘤蒽環(huán)類藥物阿霉素（DOX）通過激活癌細(xì)胞內(nèi)源性I型干擾素（IFN-I）信號通路增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，長期用藥會導(dǎo)致IFN-I反應(yīng)減弱，補(bǔ)充或增強(qiáng)IFN-I的分泌則可能恢復(fù)DOX的作用效果。 STING通路激動劑cGAMP能夠誘導(dǎo)IFN-I的釋放，有望與DOX協(xié)同激活免疫應(yīng)答，但是，藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤部位需要克服多重生理屏障，且cGAMP帶有負(fù)電荷，難以跨越細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，因此cGAMP和DOX的協(xié)同高效遞送仍面臨挑戰(zhàn)。 2024年10月8日，中國科學(xué)院上海藥物研究所李亞平團(tuán)隊與上海交通大學(xué)王當(dāng)歌團(tuán)隊合作，在 Advanced Functional Materials 期刊發(fā)表了題為：Mobilizing STING pathway via a cationic liposome to enhance doxorubicin-induced antitumor immunity 的研究論文。 該研究優(yōu)選出一種陽離子脂質(zhì)體，共遞送STING激動劑cGAMP和阿霉素（DOX），通過激活STING通路增強(qiáng)DOX誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，改善癌癥免疫治療效果。 在這項最新研究中，研究團(tuán)隊構(gòu)建了一系列含不同DOTAP比例的陽離子脂質(zhì)體，在體外和體內(nèi)水平從理化性質(zhì)、細(xì)胞毒性、溶酶體逃逸能力和體內(nèi)分布行為等方面進(jìn)行了系統(tǒng)性評價，優(yōu)選出兼具高腫瘤遞送效率和強(qiáng)溶酶體逃逸能力的陽離子脂質(zhì)體。 實驗結(jié)果表明，優(yōu)選的載DOX和cGAMP脂質(zhì)體（DGL）可以高效分布于腫瘤部位，誘導(dǎo)腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡效應(yīng)和STING通路激活，從而改善內(nèi)源性IFN-I的產(chǎn)生，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟并激活抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答。 此外，腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例下降，IFN-γ+ CD8+ T細(xì)胞比例提高，有利于解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，有效抑制了B16-F10黑色素瘤的生長。本研究發(fā)現(xiàn)了一種通過激活STING通路恢復(fù)IFN-I水平來增強(qiáng)DOX誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的新策略，并提供了實現(xiàn)蒽環(huán)類化療藥-STING激動劑高效協(xié)同遞送的新載體。 中國科學(xué)院上海藥物所李亞平研究員、上海交通大學(xué)王當(dāng)歌研究員為論文共同通訊作者。上海藥物所博士研究生劉曉琛、趙質(zhì)文為論文共同第一作者。該研究得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和上海市科委等項目的資助。中國科學(xué)院上海高等研究院國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施對實驗予以支持。