來源：生物谷 尿路上皮癌是最常見的泌尿系統癌癥之一，腫瘤復發和轉移是主要的預后因素。2023年，美國估計診斷出168,560例泌尿系統癌癥病例，其中約32,590例死亡；其中約50%為尿路上皮癌。盡管有新的治療選擇，如基于鉑的化療和基于PD1抗體的免疫治療，但超過一半的尿路上皮癌患者仍然對這些治療沒有反應。因此，為了改善尿路上皮癌患者的預后，迫切需要研究新的治療藥物。 淫羊藿苷（ICA）是淫羊藿中的主要活性成分，是一種補益、壯陽和抗風濕的中藥。一旦攝入，ICA被代謝成icartin (ICT)，然后發揮其作用。ICA具有多種生物活性，包括調節適應性免疫、具有抗氧化特性和抑制腫瘤進展。2022年，以ICT為主要成分的Icaritin膠囊獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準，可用于晚期不能手術的肝細胞癌的一線治療。此外，它在延長晚期肝細胞癌患者的總生存期方面顯示出顯著的療效。ICT不僅通過誘導細胞凋亡和自噬直接殺傷腫瘤，而且還調節腫瘤免疫微環境，促進抗腫瘤免疫應答。然而，ICT調節TME的具體機制，特別是在尿路上皮癌中，尚不完全清楚。 人體內最常見的先天免疫效應細胞是中性粒細胞，研究表明，中性粒細胞在早期腫瘤中通過釋放ROS發揮抗腫瘤作用，而在晚期，它們可能促進腫瘤進展。中性粒細胞在微環境中通過三種主要途徑起作用：吞噬、脫顆粒和中性粒細胞胞外陷阱（NETs）釋放。net是一種大型的細胞外網狀結構，由胞漿蛋白和顆粒蛋白組裝在去致密染色質支架上。中性粒細胞通過兩種機制釋放：自殺性NETosis和生命性NETosis。NETosis是NET釋放的主要模式，代表了中性粒細胞死亡的一種獨特形式。 臨床證據表明，NETs水平升高與各種腫瘤患者預后不良相關。研究還表明，NETs促進內皮細胞的上皮間充質轉化（EMT） 。此外，腫瘤細胞還可以誘導NET生成，從而保護自己免受NK細胞和t細胞介導的破壞。然而，NETs在尿路上皮癌中的研究有限，目前仍缺乏穩定的NET抑制劑。確定抑制NETs的潛在靶點和藥物對于推進抗腫瘤治療至關重要。 近日，來自復旦大學華山醫院泌尿外科的研究者們在Acta Pharm Sin B雜志上發表了題為“Icaritin inhibits the progression of urothelial cancer by suppressing PADI2-mediated neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation”的文章，該研究揭示淫羊藿苷在抑制中性粒細胞浸潤和NET合成的同時，顯著降低了腫瘤的擴散和進展，表明ICT可能是一種新的NETs抑制劑和一種新的尿路上皮癌治療方法。 腫瘤復發和轉移是導致尿路上皮癌死亡的主要原因。在腫瘤微環境中，負調控分子和多種免疫細胞亞型抑制抗腫瘤免疫。炎癥微環境，與中性粒細胞和中性粒細胞胞外陷阱（NETs）相關，促進腫瘤轉移。然而，目前還沒有專門抑制中性粒細胞和NETs的藥物。 在這項研究中，研究者首次證明了作為晚期和無法治愈的肝細胞癌的一線治療藥物的淫羊藿苷可以減少自殺性NETosis引起的NETs，并阻止腫瘤微環境中的中性粒細胞浸潤。在機制上，ICT結合并抑制中性粒細胞中PADI2的表達，從而抑制PADI2介導的組蛋白瓜氨酸化。此外，ICT抑制ROS生成，抑制MAPK信號通路，抑制net誘導的腫瘤轉移。 同時，ICT抑制腫瘤padi2介導的組蛋白瓜氨酸化，從而抑制中性粒細胞募集基因如GM-CSF和IL-6的轉錄。反過來，IL-6表達的下調通過JAK2/STAT3/IL-6軸形成調控反饋回路。通過對臨床樣本的回顧性研究，研究者發現中性粒細胞、NETs、UCa預后與免疫逃避之間存在相關性。ICT與免疫檢查點抑制劑聯合使用可能具有協同效應。 綜上所述，本研究發現，淫羊藿苷在抑制中性粒細胞浸潤和NET合成的同時，顯著降低了腫瘤的擴散和進展，中性粒細胞和NET在尿路上皮癌患者的腫瘤免疫微環境中發揮抑制作用。此外，ICT聯合抗pd1免疫治療具有協同效應，提示尿路上皮癌患者的潛在治療策略。 參考文獻 Zezhong Mou et al. Icaritin inhibits the progression of urothelial cancer by suppressing PADI2-mediated neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3916-3930. doi: 10.1016/j.apsb.2024.06.029.