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Cancer Cell:復(fù)旦大學(xué)毛穎/花瑋/遲喻丹團(tuán)隊(duì)攻克肺癌腦轉(zhuǎn)移的耐藥難題

來源:生物世界

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院毛穎教授、花瑋教授及遲喻丹研究員等(傅敏杰、趙加旭為共同第一作者)在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為:Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade 的研究論文。

該研究利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù),對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移樣本進(jìn)行了深入分析,揭示了TKI靶向藥物奧希替尼在治療過程中的耐藥機(jī)制。奧希替尼不僅能夠顯著提升T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)度,還促使免疫檢查點(diǎn)CTLA4的表達(dá)上調(diào)。這種機(jī)制的出現(xiàn)最終導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞通過免疫逃逸現(xiàn)象躲避T細(xì)胞的攻擊。

為了解決這一挑戰(zhàn),研究團(tuán)隊(duì)探索了TKI靶向藥物與CTLA4單抗聯(lián)合使用的策略。令人鼓舞的是,這種組合療法能夠有效激活T細(xì)胞的功能,從而克服腫瘤的免疫逃逸,為肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床治療開辟了新的方向。

 

研究團(tuán)隊(duì)收集了31例含常見基因突變(EGFR、ALK和P53等)和經(jīng)TKI靶向治療的病人的新鮮肺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤樣本,構(gòu)建了攜帶不同基因突變肺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤的全景細(xì)胞微環(huán)境圖譜。結(jié)果顯示,相較于其他類型轉(zhuǎn)移瘤,EGFR突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移樣本中,T細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量相對(duì)較少。

值得注意的是,TKI治療后,樣本中的T細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著增加,但表現(xiàn)為免疫檢查點(diǎn)CTLA4的表達(dá)升高,這表明盡管靶向治療提高了T細(xì)胞數(shù)量,其功能卻未能充分發(fā)揮。這一重要發(fā)現(xiàn)已在196例臨床樣本中得到了驗(yàn)證。

在機(jī)制研究上,該研究闡明了TKI治療能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放HMGB1和CALR等免疫活性分子,并通過激活巨噬細(xì)胞Toll樣受體(TLR)來招募T細(xì)胞,從而提高T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度。同時(shí),浸潤(rùn)的T細(xì)胞也能夠直接識(shí)別HMGB1等免疫分子,進(jìn)而激活下游的炎癥信號(hào)通路,其中p65轉(zhuǎn)錄因子可與CTLA4結(jié)合,導(dǎo)致CTLA4表達(dá)上調(diào)。

該研究還構(gòu)建了EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移的小鼠模型,模擬了臨床上EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移的病理特征。在該動(dòng)物模型中,聯(lián)合TKI與CTLA4單抗的治療策略顯著延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存期。進(jìn)一步分析顯示,聯(lián)合治療能夠提效應(yīng)T細(xì)胞的比例,強(qiáng)化T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng),從而成功克服了免疫逃逸現(xiàn)象,實(shí)現(xiàn)了耐藥后的免疫重振。更重要的是,經(jīng)聯(lián)合治療的荷瘤小鼠肝臟和肺部等臟器未出現(xiàn)明顯的毒理?yè)p傷,且血液生化指標(biāo)正常,表明該聯(lián)合治療方案具備良好的安全性。

綜上所述,該研究全面描繪了TKI治療前后肺癌腦轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境的變化,揭示了TKI如何通過上調(diào)CTLA4重塑抑制性免疫微環(huán)境的機(jī)制,并在臨床前模型中成功實(shí)現(xiàn)免疫重振,為靶向TKI耐藥的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療開辟了新的方向。該研究不僅為理解肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的TKI耐藥機(jī)制提供了重要見解,還為在臨床上優(yōu)化治療方案提供了新的思路,標(biāo)志著精準(zhǔn)治療時(shí)代的進(jìn)一步推進(jìn)。通過整合靶向治療和免疫治療,未來將可能提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果和生存質(zhì)量。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎教授、花瑋教授與腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院遲喻丹研究員為論文共同通訊作者,華山醫(yī)院博士生傅敏杰與腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院趙加旭博士為論文共同第一作者。