來源：生物世界 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院毛穎教授、花瑋教授及遲喻丹研究員等（傅敏杰、趙加旭為共同第一作者）在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade 的研究論文。 該研究利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移樣本進(jìn)行了深入分析，揭示了TKI靶向藥物奧希替尼在治療過程中的耐藥機(jī)制。奧希替尼不僅能夠顯著提升T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)度，還促使免疫檢查點(diǎn)CTLA4的表達(dá)上調(diào)。這種機(jī)制的出現(xiàn)最終導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞通過免疫逃逸現(xiàn)象躲避T細(xì)胞的攻擊。 為了解決這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)探索了TKI靶向藥物與CTLA4單抗聯(lián)合使用的策略。令人鼓舞的是，這種組合療法能夠有效激活T細(xì)胞的功能，從而克服腫瘤的免疫逃逸，為肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床治療開辟了新的方向。 研究團(tuán)隊(duì)收集了31例含常見基因突變（EGFR、ALK和P53等）和經(jīng)TKI靶向治療的病人的新鮮肺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤樣本，構(gòu)建了攜帶不同基因突變肺癌腦轉(zhuǎn)移腫瘤的全景細(xì)胞微環(huán)境圖譜。結(jié)果顯示，相較于其他類型轉(zhuǎn)移瘤，EGFR突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移樣本中，T細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量相對(duì)較少。 值得注意的是，TKI治療后，樣本中的T細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著增加，但表現(xiàn)為免疫檢查點(diǎn)CTLA4的表達(dá)升高，這表明盡管靶向治療提高了T細(xì)胞數(shù)量，其功能卻未能充分發(fā)揮。這一重要發(fā)現(xiàn)已在196例臨床樣本中得到了驗(yàn)證。 在機(jī)制研究上，該研究闡明了TKI治療能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放HMGB1和CALR等免疫活性分子，并通過激活巨噬細(xì)胞Toll樣受體（TLR）來招募T細(xì)胞，從而提高T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度。同時(shí)，浸潤(rùn)的T細(xì)胞也能夠直接識(shí)別HMGB1等免疫分子，進(jìn)而激活下游的炎癥信號(hào)通路，其中p65轉(zhuǎn)錄因子可與CTLA4結(jié)合，導(dǎo)致CTLA4表達(dá)上調(diào)。 綜上所述，該研究全面描繪了TKI治療前后肺癌腦轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境的變化，揭示了TKI如何通過上調(diào)CTLA4重塑抑制性免疫微環(huán)境的機(jī)制，并在臨床前模型中成功實(shí)現(xiàn)免疫重振，為靶向TKI耐藥的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療開辟了新的方向。該研究不僅為理解肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的TKI耐藥機(jī)制提供了重要見解，還為在臨床上優(yōu)化治療方案提供了新的思路，標(biāo)志著精準(zhǔn)治療時(shí)代的進(jìn)一步推進(jìn)。通過整合靶向治療和免疫治療，未來將可能提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果和生存質(zhì)量。 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎教授、花瑋教授與腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院遲喻丹研究員為論文共同通訊作者，華山醫(yī)院博士生傅敏杰與腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院趙加旭博士為論文共同第一作者。