來源：生物谷 能保留線粒體的紅細胞的調理作用是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，systemic lupus erythematosus）的一個特征，其會誘發(fā)巨噬細胞中I型干擾素（IFN）的產生。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Immunity上題為“Type I IFN drives unconventional IL-1β secretion in lupus monocytes”的研究報告中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（通常稱之為狼瘡）患者中，稱之為單核細胞（monocytes）的免疫細胞或許能通過一種非常規(guī)的途徑產生名為白介素-1β（IL-1β，interleukin-1 beta）的關鍵炎性蛋白，相關研究結果有望幫助開發(fā)新型療法，從而靶向作用IL-1β更好地管理對當前療法沒有反應的患者機體的炎癥表現(xiàn)。 狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病，即患者機體的免疫系統(tǒng)會攻擊自身的組織，從而導致影響機體皮膚、關節(jié)、腎臟和心臟的廣泛炎性反應，根據(jù)醫(yī)學參考來源UptoDate的數(shù)據(jù)，目前美國每10萬名個體中就有20至50例病例，盡管研究人員在一小部分患者中識別出了其遺傳基礎，但他們并不清楚大多數(shù)患者發(fā)病的確切原因。 然而，這種疾病已知與I型干擾素（IFNs）的過量產生有關，I型干擾素是一種能幫助機體抵御病毒的蛋白，同時其也會驅動自身免疫性疾病中的有害炎性反應，然而，有些狼瘡患者對于阻斷INFs的療法并沒有產生完全反應，這或許就促使研究人員開始尋找另一個罪魁禍首。Virginia Pascual博士說道，狼瘡被認為是一種“干擾素病”（interferonopathy），因為幾乎所有的病人都會在其血液和組織中表現(xiàn)出干擾素活性的升高，在狼瘡患者機體的單核細胞中，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)了干擾素和IL-1β通路的共同激活，因為這些蛋白通常能在免疫反應中相互負向調節(jié)。 這項研究基于2021年的研究，研究人員在高達60%的狼瘡兒科患者機體中發(fā)現(xiàn)了能保留線粒體的紅細胞，但在健康對照個體或在自身免疫性疾病幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis）患者中并沒有出現(xiàn)這種狀況；在紅細胞發(fā)育過程中，線粒體通常會被降解，而檢測到線粒體DNA也會誘發(fā)以IFN產生為特征的特殊免疫反應。這項最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，單核細胞在內化含有線粒體的狼瘡紅細胞時不僅能產生IFN，還能產生IL-1β；他們對來自狼瘡患者機體的血液樣本進行了體外和離體分析從而識別出了一種令人驚訝的機制，即IL-1β的最終產生是由IFN通路和炎性小體之間的相互作用所致，而炎性小體是一種負責產生IL-1β的特殊蛋白復合體，其通常情況下會被IFN所抑制。 重要的是，本文研究還表明，IL-1β的分泌會在沒有細胞死亡的情況下發(fā)生，這是這種蛋白質釋放通常需要的一種過程，這或許就會使其成為開發(fā)新型療法的一個最有吸引力的靶點。Caielli說道，在不引起細胞死亡的情況下，狼瘡單核細胞會在體內循環(huán)，并在炎性區(qū)域釋放IL-1β，從而放大其所產生的有害影響，這些細胞也有可能會轉化成為激活免疫系統(tǒng)中其它組分的細胞，從而更進一步加劇炎癥。 展望未來，下一步研究人員計劃研究揭示在狼瘡發(fā)生和緩解期間機體這些免疫通路的行為機制，從而幫助完善并細化療法策略，目前他們還正在開發(fā)診斷工具來檢測能產生IFN和IL-1β的單核細胞，這或許就能幫助識別出能因阻斷這些蛋白的療法而獲益的患者。最后研究人員希望這些研究發(fā)現(xiàn)不僅能幫助開發(fā)出治療狼瘡患者的更好療法，還有望將這些研究結果應用到具有相似炎性通路的其它自身免疫性疾病中。 參考文獻： Simone Caielli, Preetha Balasubramanian, Juan Rodriguez-Alcazar, et al. Type I IFN drives unconventional IL-1β secretion in lupus monocytes, Immunity (2024). DOI:10.1016/j.immuni.2024.09.004