來源：生物探索 人類大腦是人類智力起源和演化的結構基礎，在幾百萬年的演化歷程中人類的腦容量顯著擴大，這也是人類區別于其他物種的重要特征之一。在演化發育生物學的視角下，物種之間的演化差異在器官發育過程中展現和被選擇。因此，人類腦容量的擴增是由于人類演化出了獨特的大腦發育模式和細胞類型組成。例如，人類大腦在胚胎期具有更大的神經發生區域OSVZ（outer subventricular zone），其中包含豐富的具有干性的oRG（outer radial glia）細胞，能夠分化形成更多的皮層上層神經元。然而，目前對人類神經前體細胞是否演化出獨特的細胞類型、分子特征及和分化命運，以及背后的遺傳機制的了解相對較少。以往的研究主要通過對人類和黑猩猩類腦器官的跨物種比較揭示人類大腦演化的遺傳機制，但現有類器官技術還不能全面模擬腦的發育，導致此類研究具有很大局限性。獼猴與人類具有較近的親緣關系，在人類大腦的起源、發育機制和腦疾病的研究中，獼猴是更為理想的動物模型。 為了進一步揭示人類大腦在細胞和分子水平的演化創新機制，2024年10月30日，中國科學院昆明動物研究所宿兵團隊與北京大學李程團隊合作在Developmental Cell上發表了文章Comparative single-cell multiome identifies evolutionary changes in neural progenitor cells during primate brain development。研究人員對大腦皮層神經發育高峰期的人類、獼猴和小鼠的前額葉皮層進行了單細胞多組學的跨物種整合分析。研究發現，雖然大腦皮層的細胞類型組成在物種間總體上是保守的，靈長類胚胎中期擁有更豐富的膠質前體細胞，可分化形成少突膠質前體細胞（OPC）和星形膠質細胞（astrocyte）。而在小鼠中，這些細胞類型在接近出生時（E18時期）才會出現，說明靈長類的膠質細胞發生比嚙齒類物種更早，這種進化差異可能影響大腦發育的模式和進程。進一步，研究者對神經前體細胞（Radial glia）的轉錄組特征進行了跨物種比較分析，發現人類神經前體細胞在生長因子和細胞外基質 (ECM) 相關通路中表現出廣泛的轉錄調控改變。例如，人類神經前體細胞中特異高表達ITGA2基因，該基因所編碼的蛋白是介導細胞和ECM之間連接的跨膜蛋白，并向細胞內傳導ECM的化學成分和機械應力信號。為了驗證這些發現，研究者將人類ITGA2基因在小鼠胎腦中過表達，發現能夠增加小鼠神經前體細胞的增殖和皮層上層神經元的比例。這些結果說明，人類大腦特異的ECM相關基因轉錄調控對神經前體細胞的增殖具有重要作用。 此外，研究者還利用單細胞染色質開放性數據和跨物種基因組序列比較數據，進一步揭示了人類神經前體細胞特異的轉錄調控遺傳基礎和疾病關聯。研究者將人類精神疾病（自閉癥、精神分裂癥等）的風險位點和人類特異染色質開放區域進行了關聯分析，發現人類精神疾病的風險位點在人類神經前體細胞特異的染色質開放區域顯著富集。該結果提示一些幼年或成年發病的人類精神疾病的致病機制可能要追溯到大腦神經發生階段，也顯示這些疾病具有人類特異的遺傳基礎，為未來疾病治療提供了新思路。 綜上，該研究不僅揭示了人類大腦發育中的演化創新機制，而且為理解人類大腦的獨特發育模式和精神疾病風險提供了新的視角。該研究成果于2024年10月30日在線發表于國際知名綜合學術期刊Developmental Cell。