免疫介導(dǎo)的炎性疾病（IMIDs）的精準醫(yī)學(xué)研究需要對療法反應(yīng)進行細胞水平的理解。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology上題為“A longitudinal single-cell atlas of anti-tumour necrosis factor treatment in inflammatory bowel disease”的研究報告中，來自牛津大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究在全球首次繪制出了自身免疫性疾病中最常用的先進療法治療后機體細胞的動力學(xué)圖譜，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能解釋為何一些患者能因療法而獲益，另一些患者則不行，從而有望幫助開發(fā)潛在的自身免疫性疾病新型療法。
諸如炎性腸?。ò肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）等自身免疫性疾病在全球影響著5%的人群健康，炎性腸病患者群體所面臨的一個主要問題就是，當前的藥物并不能對每一位患者發(fā)揮作用，由于研究人員并不知道為何這些藥物無法發(fā)揮作用，這或許明顯阻礙了新型療法的開發(fā)。這項研究中，研究人員在患者使用先進的炎性腸病療法（抗腫瘤壞死因子，anti-TNF）前和療法后對其進行追蹤研究，抗腫瘤壞死因子療法在自身免疫性疾病治療中的有益效應(yīng)是20世紀90年代由肯尼迪風(fēng)濕病研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)的，這一研究發(fā)現(xiàn)徹底改變了患者的治療和護理，然而這一療法僅能對十分之四的患者發(fā)揮作用。
這項研究中，研究人員說辭利用稱之為單細胞RNA測序的技術(shù)來分析接受抗腫瘤壞死因子療法前后患者機體的腸道樣本，該技術(shù)能每次對一個細胞進行分析，其能創(chuàng)建迄今為止最大的人類炎性腸病細胞圖譜，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些患者（另一些患者則無法獲益）能因抗腫瘤壞死因子療法而獲益的細胞基礎(chǔ)。文章中，研究人員從38名患者的216份腸道活組織樣本中共產(chǎn)生了大約100萬個單細胞轉(zhuǎn)錄組（全長的信使RNA分子），其中一些患者處于疾病緩解期，而其他患者則不是；轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)就能解釋疾病特異性的細胞差異，并繪制出了克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者的潛在療法反應(yīng)。研究者Tom Thomas博士說道，截止到目前為止，單細胞RNA測序技術(shù)一般能在單一時間點用來研究人類炎性腸病，而炎性腸病是一種動態(tài)的慢性疾病，研究人員將這項技術(shù)嵌入到了患者的“旅途”中，從而調(diào)查關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化問題并直接對患者進行研究。
TAURUS研究的全面概述
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上皮細胞和髓系細胞是決定治療成功的關(guān)鍵，上皮細胞往往排列在腸道表面，比如稱之為杯狀細胞的特定上皮細胞，從而就會產(chǎn)生凝膠樣粘蛋白并保護機體免受腸道細菌的侵襲；此外，他們還發(fā)現(xiàn)，因抗腫瘤壞死因子療法獲益的患者往往擁有更多杯狀細胞且能表現(xiàn)出高水平的粘蛋白表達。Calliope Dendrou教授說道，關(guān)于炎性腸病患者接受抗腫瘤壞死因子療法的治療結(jié)局的討論歷來以無反應(yīng)為中心，目前我們正在改變這種模式，證明療法效益是由驅(qū)動疾病緩解和炎癥的因素之間的平衡所決定的。
稱之為單核細胞的一組髓系細胞在不同療法結(jié)局的患者中是不同的，在沒有因抗腫瘤壞死因子療法獲益的患者中，這些單核細胞往往含有更高水平的吸引和激活免疫細胞的因子，但在因抗腫瘤壞死因子療法獲益的患者中，這些細胞中含有高水平的免疫調(diào)節(jié)子，其或許會在炎性過程中扮演制動器的角色。研究者認為，理解對療法失敗的細胞基礎(chǔ)或能幫助藥物開發(fā)者設(shè)計新一代的治療性制劑，并能在未來幫助臨床醫(yī)生更好地定位現(xiàn)有的療法。這項首個“縱向”治療性圖譜或能為科學(xué)家們提供一定的基礎(chǔ)資源來幫助比較多種多種療法和多種其它自身免疫性疾病。
研究者認為，尋找抗腫瘤壞死因子療法治療結(jié)局的細胞基礎(chǔ)是這一研究領(lǐng)域的一項重要概念進展，文章中，研究人員首次描述了抗腫瘤壞死因子療法的臨床應(yīng)用。這項以患者為中心的研究識別出了腸道和關(guān)節(jié)組織中基因表達的細胞特異性特征，并解釋了免疫炎性通路被調(diào)節(jié)的分子機制，這種方法闡明了藥物的作用機制，并為未來科學(xué)家們在多種炎性疾病研究中尋找新型藥物奠定了一定的基礎(chǔ)。
綜上，這項研究中研究人員繪制的治療性圖譜或代表了最常見的生物療法—抗腫瘤壞死因子療法在多種人類炎性疾病中擾動的最大細胞普查。
參考文獻：
Thomas, T., Friedrich, M., Rich-Griffin, C. et al. A longitudinal single-cell atlas of anti-tumour necrosis factor treatment in inflammatory bowel disease. Nat Immunol 25, 2152–2165 (2024). doi：10.1038/s41590-024-01994-8