來源：生物世界 匹茨堡大學的研究人員在 Nature 子刊 Nature Immunology 上發表了題為Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism 的研究論文。 該研究發現，耗竭的T細胞（Tex）高表達溶質載體（SLC）蛋白MCT11，促進其對乳酸的攝取，阻斷MCT11，能夠重振耗竭的T細胞。在多種腫瘤小鼠模型中，MCT11單克隆抗體能夠抑制腫瘤生長，且與抗PD-1單抗聯合使用時，能夠發揮協同作用，更好地抑制腫瘤生長，提高完全緩解率。 雖然細胞外環境中豐富的代謝物很重要，但細胞需要轉運蛋白通過質膜交換大多數代謝物。代謝物轉運體充當代謝的“守門人”，使細胞能夠與環境交換代謝物。 溶質載體（solute carrier，SLC）超家族成員在將多種代謝物運輸到細胞器或細胞內外方面發揮著關鍵作用。SLC在塑造腫瘤微環境（TME）的代謝格局方面至關重要，因為癌細胞利用這些轉運蛋白分泌可抑制抗腫瘤免疫的代謝產物。SLC在癌細胞中的表達使其能夠在必需代謝產物方面勝過免疫細胞。 然而，哪些SLC在腫瘤浸潤的CD8+T細胞亞群中表達，這些SLC如何影響這些細胞的代謝，以及SLC的表達是否影響CD8+T細胞的耗竭，仍未得到充分研究。 在這項最新研究中，研究團隊發現，腫瘤浸潤的Tex細胞特異性的高度上調了Slc16a11基因的表達，而Slc16a11基因編碼溶質載體蛋白MCT11，使得腫瘤浸潤時對單羧酸（例如乳酸）的攝取增加。 慢性TCR刺激可上調MCT11的表達，而低氧暴露可促進更高水平且持續的MCT11表達，這依賴于缺氧誘導因子Hif1α。在內源性T細胞中條件性敲除MCT11，可降低Tex細胞對乳酸的攝取，并改善其效應功能。考慮到在T細胞中敲除MCT11的影響，研究團隊使用單克隆抗體來阻斷MCT11，結果顯示，其能夠特異性減少Tex細胞對乳酸的攝取，并抑制腫瘤生長，而與免疫檢查點抑制劑抗PD-1單抗聯合使用時，能夠產生協同作用，進一步增強治療效果。 研究團隊表示，如果說導致T細胞衰竭的共抑制受體是“汽車的剎車”，那么乳酸就像是“劣質汽油”，阻礙了汽車的性能。通過阻斷MCT11來阻止T細胞獲取乳酸，就像是阻止汽車添加劣質汽油，從而幫助提高其性能。阻斷了MCT11的T細胞，其共抑制受體的表達并沒有差異，這些T細胞仍處于耗竭狀態，但它們表現為功能性T細胞。 由于MCT11幾乎只在耗竭的T細胞（Tex）中表達，而這些細胞集中在腫瘤微環境中，這意味著靶向MCT11的藥物可能比傳統的免疫檢查點阻斷療法（作用于全身的T細胞）的副作用更少。因此，MCT11是一個有吸引力的癌癥治療新靶點。 最后，研究團隊表示，這項研究非常令人興奮，證明了靶向T細胞與環境中的代謝物相互作用可以促進更好的癌癥治療結局。這為探索如何在免疫細胞中尋找治療癌癥等疾病的其他靶點打開了大門。