來源：生物世界 德克薩斯大學西南醫學中心唐道林、康睿等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發表了題為：Cytosolic cytochrome c represses ferroptosis 的研究論文。 該研究首次發現，細胞質細胞色素 C（CYCS）能夠抑制鐵死亡，這挑戰了 CYCS 在細胞死亡中作為促凋亡因子的傳統認知。 細胞質細胞色素 C（CYCS），由線粒體釋放，是啟動 caspase 酶依賴的細胞凋亡的觸發因素。線粒體膜通透性增強時，將 CYCS 釋放到胞質，與 APAF1 和 caspase-9 形成凋亡小體，進而激活下游凋亡通路。 在這項最新研究中，研究團隊揭示了 CYCS 的一個意想不到的新作用——抑制鐵死亡。研究團隊通過質譜分析和定點突變揭示了一個由磷酸酶 INPP4A 和 CYCS 組成的細胞質復合物——CYCS-INPP4A，其不同于線粒體凋亡過程中形成的 CYCS-APAF1-caspase-9 凋亡小體。CYCS 能夠提升 INPP4A 的酶活性，從而促進磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）的生成，防止磷脂過氧化和質膜破裂，從而避免鐵死亡。 研究團隊進一步篩選并鑒定出了一種小分子化合物——10A3，其可破壞 CYCS 與 INPP4A 之間的相互作用。在體外培養的腫瘤細胞中，10A3 能夠增強其鐵死亡敏感性，在免疫功能正常的小鼠胰腺癌模型中，10A3 與鐵死亡誘導劑 IKE 聯合使用，能夠顯著抑制腫瘤進展、延長生存期，增強腫瘤特異性 CD8+T 細胞的免疫應答，展現出良好的抗腫瘤潛力。 該研究的核心發現： 細胞質 CYCS 促進細胞凋亡并抑制鐵死亡； 細胞質 CYCS 與 INPP4A 相互作用以驅動磷脂酰肌醇代謝； 化合物 10A3 可破壞 CYCS-INPP4A 相互作用并增強鐵死亡； 靶向 CYCS-INPP4A 復合物可增強體內腫瘤抑制作用。 總的來說，這項研究重新定義了我們對細胞質 CYCS 復合物的認識，這些復合物控制著多種細胞死亡途徑（細胞凋亡、鐵死亡）。