來源：轉化醫學網 4月15日，中山大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“CCN1 is a therapeutic target upregulated in EML4-ALK mutant lung adenocarcinoma reversibly resistant to alectinib”，本研究中，研究人員通過使用阿來替尼誘導 EML4-ALK 突變型肺癌細胞產生可逆性耐藥狀態。通過在可逆性耐藥細胞系中進行 RNA 測序以檢測轉錄譜的變化，研究人員發現阿來替尼撤藥和重復給藥后 CCN1 發生了顯著變化。靶向 CCN1 可抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，并恢復可逆性耐藥細胞對阿來替尼的敏感性。進一步的研究表明，CCN1 可通過影響 AKT 磷酸化來影響 VEGFA 的表達，而 NF-κB 的變化會影響 CCN1-AKT-VEGFA 通路的激活。抑制 NF-κB 或 CCN1 受體可提高對阿來替尼的敏感性，這進一步表明 NF-κB 和 CCN1 可能在克服可逆性耐藥中發揮關鍵作用。 研究背景 肺癌是全球癌癥死亡的首要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的 85%，其致癌驅動基因改變的發生率很高。在過去的二十年里，致癌驅動基因改變的發現以及匹配的分子靶向療法的發展，使得非小細胞肺癌的死亡率大幅降低。在各種腫瘤類型中已發現多種 ALK 基因改變，包括 ALK 融合、點突變和擴增。致癌的 ALK 可通過 ALK 融合在幾種癌癥中被激活，如非小細胞肺癌、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），也可通過點突變在神經母細胞瘤和間變性甲狀腺癌中被激活。此外，ALK 擴增作為不良預后因素在某些癌癥中也有報道。 為闡明獲得性耐藥的機制以開發后續療法，研究人員投入了大量精力。ALK 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的耐藥機制可分為“靶向耐藥”以及“脫靶耐藥”。盡管對耐藥機制的理解有所提高，但對于獲得性耐藥演變過程中發生的變化仍知之甚少。先前的研究在臨床環境中報道了“可逆耐藥現象”，表現為一些對靶向藥物耐藥的患者在治療中斷一段時間后可恢復敏感性。這種可逆轉的“可逆耐藥現象”可能表明由于非基因組機制導致的不完全耐藥狀態。對可逆耐藥的研究無疑將促進對耐藥轉化的更好理解，并優化臨床用藥。 CCN1 通過 AKT-VEGFA 通路影響腫瘤細胞 為了探究 H3122 AR 細胞中潛在的調控機制，研究人員進行了 CCN1 敲低實驗。為排除 ALK 的影響，研究人員還檢測了相關蛋白。研究結果表明，CCN1 可以獨立于 ALK 調節 AKT 磷酸化的激活。結合 CCN1 敲低后血管生成活性受到抑制以及 VEGFA 水平降低的情況，研究人員推測 CCN1 可能通過調節 VEGFA 來影響血管形成。在 H3122 AR 中過表達 CCN1 也誘導了磷酸化 AKT 和 VEGFA 的表達，支持了其調節功能。然而，CCN1 的過表達并未賦予 H3122 AR 對阿來替尼的耐藥性，這表明 H3122 AR 中的耐藥機制較為復雜。為了探究 AKT 和 VEGFA 之間的調控關系，研究人員使用了 AKT 抑制劑 MK2206 2HCI 來抑制 AKT 的磷酸化，這導致 VEGFA 顯著降低，表明 VEGFA 可能受 AKT 表達的調控。綜上所述，研究人員發現，在 H3122 AR 中，CCN1 可通過影響 AKT 的磷酸化水平來影響 VEGFA 的表達。盡管 CCN1 的敲低能夠提高對阿來替尼的敏感性，但 CCN1 的過表達并未導致阿來替尼耐藥性，這表明潛在的耐藥機制較為復雜，CCN1 可能是一個潛在的治療靶點。 結論 總之，本研究首次表明，CCN1 在調節肺癌細胞的可逆耐藥狀態方面發揮著重要作用。抑制 NF-κB 或 CCN1 受體能夠提高對阿來替尼的敏感性，這表明有前景的聯合靶點值得進一步研究。 參考資料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07601-4#Sec20