來源：網絡 胰島素藥物是最經典的血糖控制藥物，全球超過900萬的1型糖尿病患者和6000萬的2型糖尿病患者定期服用胰島素藥物。然而，兩個固有的缺點(即半衰期短和治療指數窄)限制了其充分的治療潛力。與許多其他蛋白質藥物相似，胰島素在血液中的半衰期很短，約為9分鐘。為了達到血糖指標，糖尿病患者通常需要每天注射胰島素數次，這嚴重影響患者的生活質量。 更糟糕的是，胰島素的治療指數較窄，這意味著過量使用胰島素可能會導致嚴重的副作用，即糖尿病的低血糖。低血糖癥的癥狀包括頭暈、顫抖和精神錯亂，在最極端的情況下，這些癥狀會導致危及生命的低血糖昏迷。反復的低血糖發作會增加患腦血管疾病的風險，并最終損害認知功能。此外，針頭恐懼癥和對低血糖的恐懼常常導致胰島素使用不足，從而導致血糖管理不善，最終導致嚴重的并發癥，如心血管疾病、糖尿病足和糖尿病腎病。 隨著蛋白質工程技術的進步，越來越多的長效胰島素類似物出現在市場上或臨床試驗中。其中，聚合物結合已被證明是通過降低腎臟清除率來延長胰島素半衰期的有效途徑。在這方面，聚乙二醇(PEG)由于其親水性、生物相容性和成熟的合成工藝，仍然是最常用的蛋白質偶聯聚合物。 為了避免犧牲胰島素的生物活性，PEG通常在Phe B1或Lys B29位置進行單修飾。因此，聚乙二醇化的胰島素作為天然胰島素能夠與胰島素受體結合。盡管聚乙二醇化胰島素的藥代動力學得到了適度改善，但對胰島素的治療指標沒有改善，過量使用仍可引起低血糖。糖尿病患者仍需經常自我監測血糖，及時調整胰島素劑量，避免低血糖的發生。因此，一種既能保證長效控糖的同時又顯著提升安全性的創新藥物是糖尿病患者急需的。 近日，來自中山大學第三附屬醫院的研究者們在Acta Pharm Sin B雜志上發表了題為“Di-PEGylated insulin: A long-acting insulin conjugate with superior safety in reducing hypoglycemic events”的文章，該研究表明長期大劑量雙聚乙二醇化胰島素可減輕糖尿病腎病，且無明顯的系統毒性。 在本研究中，本研究開發了一種方法來擴大胰島素的治療指數，降低使用期間低血糖的風險。研究者合成并鑒定了一種能同時降低腎臟清除率和受體介導清除率的雙聚乙二醇化胰島素，證實其聚乙二醇化位點為胰島素的Lys B29和Gly A1(涉及受體結合區)，雙聚乙二醇化顯著降低了胰島素的體外生物活性。 與傳統的單聚乙二醇化胰島素相比，雙聚乙二醇化胰島素不僅能表現出更好的藥代動力學，進一步延長胰島素的半衰期，更重要的是，它成功拓寬了胰島素的治療指數，即便在高劑量使用下也能有效避免低血糖事件，這是現有長效胰島素類似物尚未實現的里程碑。 研究中，雙聚乙二醇化胰島素在動物模型中展現了卓越的安全性與有效性，不僅成功抑制了一種常見的糖尿病并發癥-糖尿病腎病的進展，且未觀察到顯著的系統毒性，為糖尿病患者帶來了長期血糖穩定管理的新希望。并且，在10 U/kg的高劑量測試中，雙聚乙二醇化胰島素展現出了防止低血糖的顯著能力，與之相比，常規胰島素和單聚乙二醇化胰島素在相同劑量下導致了嚴重的低血糖反應。 這項成果標志著糖尿病治療領域的一大飛躍，為克服胰島素治療的根本障礙提供了創新思路。它不僅預示著未來糖尿病患者可能擁有更加靈活、安全的胰島素治療選項，還為其他具有治療指數限制的蛋白質藥物開發打開了思路。 綜上所述，雙聚乙二醇化胰島素作為新一代長效胰島素藥物的代表，憑借其在擴大治療窗、保障患者安全及改善長期疾病管理方面的卓越表現，正引領糖尿病治療邁入一個兼顧高效與安全的新紀元。