來源：生物探索 近日，來自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Emmanuelle Passegue研究團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell上發(fā)表題為Autophagy counters inflammation-driven glycolytic impairment in aging hematopoietic stem cells的文章，發(fā)現(xiàn)在衰老的小鼠HSC中，自噬可以代償慢性炎癥誘導(dǎo)的代謝失調(diào)，并且對(duì)于自噬的短暫調(diào)控可以恢復(fù)衰老HSC的糖酵解狀態(tài)和再生能力。 為了研究衰老的HSC（oHSC）中自噬激活和未激活之間的差異，研究人員使用24個(gè)月大的Gfp-Lc3自噬報(bào)告子小鼠進(jìn)行研究，他們分離了自噬激活（AThi）的oHSC和未激活（ATlo）的oHSC，也用2個(gè)月大的小鼠分離了年輕的HSC（yHSC）作為對(duì)照，通過ATAC-seq，他們發(fā)現(xiàn)yHSC和oHSC的染色體可及性之間存在著很大差異，oHSC的開放位點(diǎn)顯著增加，但是在兩種oHSC亞型之間則沒有顯著差異，于是他們猜測(cè)這兩種oHSC亞型之間的差異可能是環(huán)境介導(dǎo)的，并且與細(xì)胞狀態(tài)和激活水平相關(guān)。接下來他們對(duì)這兩種亞型進(jìn)行了仔細(xì)的轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)在AThi的oHSC中，炎癥信號(hào)通路相關(guān)基因顯著富集，而在ATlo的oHSC中，氧化磷酸化通路相關(guān)基因顯著富集，并且AThi oHSC細(xì)胞幾乎全部處于G0/G1期。 為了研究在HSC中促炎癥信號(hào)是否可以直接激活自噬，他們給年輕的Gfp-Lc3報(bào)告子小鼠注射IFN-γ或TNF-α，發(fā)現(xiàn)在yHSC中，急性炎癥可以瞬時(shí)激活自噬，而慢性炎癥可以促進(jìn)自噬升高保護(hù)HSC功能。為了研究慢性炎癥對(duì)HSC功能的代謝影響，他們檢測(cè)了cIL1刺激的yHSC和oHSC的營(yíng)養(yǎng)感知信號(hào)通路PI3K/AKT/FoxO的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)在衰老的HSC中AKT信號(hào)通路被抑制，葡萄糖代謝和攝入下降，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子Glut1的細(xì)胞表面表達(dá)也降低。 在yHSC和oHSC之間差異表達(dá)最大的基因以及在炎癥激活的AThi oHSC和yHSC中上調(diào)最明顯的基因之一是Socs3，這是一個(gè)已知的炎癥調(diào)控因子和JAK/STAT和胰島素/IGF-1信號(hào)通路的抑制因子，他們構(gòu)建了一個(gè)Socs3fl/fl:Mx1-Cre (Soc3cKO)小鼠來?xiàng)l件性敲除HSC中的Socs3，注射poly(IC)來誘導(dǎo)條件性敲除，同時(shí)注射促炎癥細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)在Soc3cKO小鼠中會(huì)誘導(dǎo)致死效應(yīng)，并且是Socs3的上調(diào)介導(dǎo)了炎癥導(dǎo)致的代謝變化。接下來他們想知道自噬的參與如何代償oHSC中受損的糖酵解，RNA-seq結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)許多與營(yíng)養(yǎng)代謝相關(guān)的代謝酶的表達(dá)上調(diào)，包括脂肪酸氧化和谷氨酰胺攝入，其中在AThi和ATlo oHSC之間差異最大的基因之一是Ppargc1a，該基因編碼線粒體生物合成和能量代謝的調(diào)控因子PGC-1α。通過對(duì)yHSC、AThi和ATlo oHSC進(jìn)行代謝組分析發(fā)現(xiàn)，在AThi oHSC中脂肪酸代謝通路活性上調(diào)，可能可以部分替代糖酵解代謝來維持HSC功能。最后他們想知道是否可以通過操縱自噬來恢復(fù)oHSC的糖酵解代謝和再生功能，發(fā)現(xiàn)24小時(shí)的禁食/再進(jìn)食可以恢復(fù)oHSC的再生能力。 總的來說，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)衰老的HSC中不同的自噬狀態(tài)是環(huán)境介導(dǎo)的，慢性炎癥誘導(dǎo)的糖酵解抑制可以激活自噬，Socs3介導(dǎo)了衰老HSC中的代謝失調(diào)和自噬適應(yīng)，禁食-再進(jìn)食可以恢復(fù)衰老HSC的糖酵解狀態(tài)和再生能力，為將來利用調(diào)控自噬來使造血系統(tǒng)年輕化提供了基礎(chǔ)。