來源：生物谷 高原肺水腫(HAPE)是一種嚴重且具有潛在致命性的疾病，當攀登高度超過2500 m時可能發生。它是急性高原病(AHAI)的一種亞型，本質上是急性且非心源性的。HAPE的臨床癥狀多種多樣，包括呼吸短促、皮膚顏色偏藍、體力消耗時干咳、痰液呈粉紅色泡沫、平躺時呼吸困難、發熱等。 肺泡上皮包括I型和II型細胞，其中I型肺泡上皮(AT1)細胞是最豐富的細胞類型，覆蓋肺泡表面95%以上，形成肺氣室和血室之間的膜屏障。肺泡結構損傷可導致AT1細胞損傷，導致呼吸功能受損，是肺損傷的一種表現。AT1細胞的功能是重新吸收肺泡表面多余的襯液，這與肺水腫的發生和發展有關。HAPE是一種發生在高海拔地區的肺水腫。雖然HAPE的確切機制尚不完全清楚，但認為其與肺小動脈缺氧血管收縮有關，導致肺毛細血管壓力升高，液體滲漏到肺泡間隙。因此，研究者認為選擇AT1細胞進行HAPE的研究是合適的。 未經治療的HAPE死亡率約為50%。目前HAPE的治療策略，如乙酰唑胺、硝苯地平、西地那非、沙美特羅和地塞米松，是有效的，但有副作用。乙酰唑胺是一種利尿劑，通常用于治療HAPE，但它會引起低血壓、呼吸困難、震顫和心動過速等副作用。其他藥物，如硝苯地平和西地那非，可用于降低肺動脈壓和改善氧合，但它們也可能引起頭痛、頭暈和潮紅等副作用。盡管多年來進行了廣泛的研究，但HAPE的治療方案仍然存在一些局限性和挑戰。因此，有必要研究新的、安全有效的HAPE治療靶點。 近日，來自南開大學醫學院的研究者們在J Adv Res雜志上發表了題為“Ceramide-1-phosphate alleviates high-altitude pulmonary edema by stabilizing circadian ARNTL-mediated mitochondrial dynamics”的文章，該研究揭示了神經酰胺-1-磷酸鹽通過穩定晝夜節律ARNTL介導的線粒體動力學來緩解高原肺水腫，為治療高原肺水腫提供了一種有希望的策略。 高原肺水腫是一種嚴重且可能致命的疾病，治療方案有限。盡管神經酰胺激酶(CERK)衍生的神經酰胺-1-磷酸(C1P)已被證明可以預防各種肺部疾病，但其對HAPE的影響尚不清楚。本研究旨在探討cerk衍生的C1P在HAPE發生中的潛在作用，并揭示其保護作用的分子機制。 研究者假設cerk衍生的C1P可以通過穩定晝夜節律和維持線粒體動力學來預防HAPE。為了驗證這一假設，研究者使用了cerk敲除小鼠，并使用FLYDWC50-1C低壓缺氧艙建立了HAPE小鼠模型。研究者利用一系列方法，包括脂質組學、轉錄組學、免疫熒光、Western blotting和透射電子顯微鏡，來確定調節機制。 研究結果表明，cerk衍生的C1P對HAPE具有保護作用。CERK的抑制加重了低氧環境引起的HAPE。具體來說，研究者確定了一種新的機制，其中CERK抑制誘導芳烴受體核易位子樣(ARNTL)自噬降解，通過控制線粒體裂變和融合所需蛋白質的表達來誘導晝夜節律并觸發線粒體損傷。CERK抑制導致的ARNTL下降損害了線粒體動力學，誘導氧化應激損傷，導致線粒體自噬缺陷，特別是在缺氧條件下。外源C1P可抑制ARNTL降解，減輕線粒體損傷，中和CERK抑制引起的氧化應激，最終緩解HAPE。 綜上所述，這項研究為神經酰胺-1-磷酸對高原肺水腫的保護作用提供了證據，特別是通過穩定晝夜節律和維持線粒體動力學，外源性C1P治療可能是治療HAPE的一種有希望的策略。該研究結果還強調了晝夜節律和線粒體動力學在HAPE發病機制中的重要性，表明靶向這些途徑可能是這種疾病的潛在治療方法。