來源：生物世界 先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國重點實驗室、浙江大學(xué)藥學(xué)院/金華研究院顧臻教授和王金強(qiáng)研究員（浙江大學(xué)藥學(xué)院博士生王延芳為第一作者）等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Cell-Drug Conjugates 的綜述論文，正式將該類藥物形態(tài)定義為細(xì)胞偶聯(lián)藥物（Cell-Drug Conjugates，CDC）。 作者們在該綜述中系統(tǒng)總結(jié)了細(xì)胞偶聯(lián)藥物的設(shè)計策略，偶聯(lián)技術(shù)及其在治療癌癥、自身免疫疾病和其他病癥中的應(yīng)用，他們還就此類療法從創(chuàng)新開發(fā)到臨床轉(zhuǎn)化過程中所面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇展開了討論。 紅細(xì)胞、血小板、干細(xì)胞、白細(xì)胞、細(xì)菌細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞已被用于構(gòu)建CDC，提供了獨特的生物學(xué)特性。 一方面，細(xì)胞作為藥物的遞送載體，可延長藥物循環(huán)時間，穿越生理屏障，精準(zhǔn)靶向病灶。例如，人體中紅細(xì)胞和血小板具有較長壽命（分別為120天和7-8天），可使藥物在體內(nèi)較長時間保持有效濃度。白細(xì)胞能夠響應(yīng)趨化因子穿越血腦屏障，攜帶藥物主動遷移到腦部受損或炎癥區(qū)域。另外，干細(xì)胞向受損部位的定向遷移，血小板在傷口或炎癥部位的聚集,細(xì)菌向有氧或厭氧環(huán)境的遷移特性，賦予了藥物向特定組織和器官的精準(zhǔn)靶向能力。 另一方面，細(xì)胞本身具有治療功能，偶聯(lián)藥物作為輔助因子增強(qiáng)細(xì)胞功能。例如，免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞）不僅能清除腫瘤細(xì)胞，還能通過偶聯(lián)藥物促進(jìn)其細(xì)胞因子釋放，增強(qiáng)殺傷能力。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞可以抑制自身免疫反應(yīng)，而偶聯(lián)藥物促進(jìn)其增殖和活性維持。特別是巨噬細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，可以通過偶聯(lián)藥物調(diào)控其向M1表型轉(zhuǎn)變。文中，作者重點介紹了CDC設(shè)計中細(xì)胞的類型及功能，主要包括延長循環(huán)時間、跨越生理屏障、靶向特定組織和器官以及發(fā)揮細(xì)胞治療功能。 細(xì)胞偶聯(lián)藥物（CDC）是將小分子、多肽/蛋白質(zhì)、核酸、制劑顆粒等藥物偶聯(lián)在細(xì)胞膜上制備而成。在CDC的開發(fā)中，細(xì)胞與藥物的偶聯(lián)策略可分為共價修飾、非共價修飾、和基因工程三種主要方法。共價修飾涉及氨基、硫醇、羥基的化學(xué)反應(yīng)、代謝反應(yīng)和酶促反應(yīng)，這些方法通過穩(wěn)定的化學(xué)鍵將藥物固定在細(xì)胞膜上。非共價修飾包括靜電相互作用、生物素-avidin結(jié)合、受體與配體的特異性識別、膜融合、脂肪鏈插入、超分子主客體相互作用等，這些方式利用物理或生物相互作用實現(xiàn)藥物偶聯(lián)。基因工程則是通過基因轉(zhuǎn)染來促使細(xì)胞直接表達(dá)治療分子或藥物結(jié)合位點。 在制備CDC的過程中，挑戰(zhàn)在于保持藥物活性和細(xì)胞活性的同時，確保藥物的有效偶聯(lián)。由于細(xì)胞膜是動態(tài)變化的，會經(jīng)歷內(nèi)化、替換和降解過程，因此要選擇合適的偶聯(lián)策略和反應(yīng)條件，以增加偶聯(lián)的穩(wěn)定性，例如，控制反應(yīng)的pH值、溫度和時間，使用合適的緩沖溶液，以及在無菌和細(xì)胞兼容的條件下進(jìn)行反應(yīng)。理想的CDC設(shè)計要求優(yōu)化偶聯(lián)策略以及選擇合適的細(xì)胞類型和藥物種類，以實現(xiàn)最佳的治療效果和藥物釋放特性。作者重點介紹了CDC的制備方法，總結(jié)評估了所構(gòu)建的代表性CDC的產(chǎn)率和穩(wěn)定性、細(xì)胞活性和功能及藥物活性。 CDC已展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力，尤其是在癌癥、自身免疫疾病、腦部疾病、炎癥性疾病、血栓防治等方面。 由于這些疾病的進(jìn)展通常伴隨著代謝、功能和結(jié)構(gòu)上的顯著變化，CDC中細(xì)胞能夠憑識別特定信號并做出響應(yīng)（靶向遷移和藥物釋放等），為治療提供新的思路和方法。例如，在癌癥治療中，可以將腫瘤特異性T細(xì)胞偶聯(lián)細(xì)胞因子（IL-2、IL-15Sa）或化療藥物偶聯(lián)，以增強(qiáng)其針對腫瘤細(xì)胞靶向和攻擊力；同樣，血小板可以偶聯(lián)anti-PDL1或anti-PD1抗體靶向術(shù)后出血部位，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對殘留腫瘤細(xì)胞的清除，抑制腫瘤復(fù)發(fā)和潛在的轉(zhuǎn)移。 在自身免疫疾病治療方面，例如1型糖尿病，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以通過偶聯(lián)IL-2，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增和活性維持，進(jìn)而調(diào)控免疫系統(tǒng)，減少對胰島細(xì)胞的自身攻擊。巨噬細(xì)胞負(fù)載過氧化氫酶靶向腦部炎癥區(qū)域，從而減輕炎癥對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。 對于血栓的預(yù)防和防治，紅細(xì)胞偶聯(lián)纖溶劑可在血栓形成部位直接作用，促進(jìn)血栓快速溶解，有效預(yù)防和治療血栓相關(guān)疾病。CDC技術(shù)的應(yīng)用還擴(kuò)展到了干細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞及細(xì)菌偶聯(lián)藥物的開發(fā)，這些策略不僅增加了治療的多樣性，還提高了疾病治療的定制化和精確性。作者重點介紹了不同類型的CDC在多病種治療中的廣泛適用性和潛在效益。 2017年，顧臻團(tuán)隊創(chuàng)制了血小板偶聯(lián)藥物用作腫瘤靶向治療并正開展臨床試驗。隨著材料科學(xué)、微技術(shù)和納米技術(shù)、細(xì)胞生物學(xué)、生物共軛化學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展，CDC技術(shù)中的細(xì)胞類型、可偶聯(lián)藥物種類和偶聯(lián)策略得以擴(kuò)展，發(fā)揮出更精準(zhǔn)的功能和治療效果。 CDC能夠?qū)⒓?xì)胞的生理功能與藥物的治療效果相結(jié)合，顯著提高藥物遞送的靶向性和治療效果。面對臨床轉(zhuǎn)化，如何精確控制藥物負(fù)載、保持細(xì)胞的天然功能，以及減少宿主對異體細(xì)胞的免疫反應(yīng)等至關(guān)重要。此外，從供體到受體的細(xì)胞轉(zhuǎn)移需要精確的表面抗原匹配，以及進(jìn)一步的技術(shù)創(chuàng)新來擴(kuò)大CDC的應(yīng)用范圍。 未來需要進(jìn)一步聚集如何實現(xiàn)低成本大規(guī)模生產(chǎn)的問題，并確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和穩(wěn)定性；優(yōu)化滅菌、純化和儲存/運輸程序，以保持CDC的活性和穩(wěn)定性。還需要全面評估細(xì)胞偶聯(lián)藥物的相關(guān)風(fēng)險，如藥代動力學(xué)改變和藥物失控釋放等。 隨著對此類藥物形式的深入理解和探索，人們有望克服現(xiàn)有挑戰(zhàn)，推動CDC技術(shù)走向更廣泛的臨床實踐和應(yīng)用領(lǐng)域，惠及于民。