來源：生物世界 近日，丹麥哥本哈根大學的研究團隊在 Cell 期刊發表了題為：The primitive endoderm supports lineage plasticity to enable regulative development（原始內胚層支持譜系可塑性，使調控發育成為可能）的研究論文。 該研究表明，一種存在于早期胚胎中的能性和再生干細胞——原始內胚層（Primitive Endoderm，PrE），可以在分離后自行產生胚胎，這一突破性發現或將成為治療人類不孕不育的關鍵，有助于開發出更成功的“試管嬰兒”等生育治療方式。 早期胚胎中的細胞具有適應和調節其命運以應對擾動的非凡能力，這種特征被稱為可塑性，使細胞能夠改變其分化軌跡，是發育調控的重要標志。此前的研究發現，在小鼠胚胎中，2細胞階段的卵裂球在分離后能獨自發育成完整個體，但此后隨著發育的進行，每個卵裂球的發育潛力逐漸受到限制。 值得一提的是，囊胚的形成伴隨著成纖維細胞生長因子和細胞外信號調節激酶（FGF/ERK）介導內細胞團（ICM）細胞向外胚層（Epi）的分化，外胚層產生胚胎本身或胚外原始內胚層（PrE，也稱為下胚層），后者隨后形成頂胚層（PE）和內臟內胚層（VE）。 在這項最新研究中，研究團隊將研究重點聚焦于原始內胚層，這些細胞通常只能為正常胚胎提供營養和支持，屬于輔助胚胎生長的“外圍細胞”。然而，研究團隊驚訝地發現，當他們將來自小鼠胚胎中的原始內胚層的干細胞分離出來并在培養皿中單獨培養時，這些細胞以非常高的效率形成“胚芽樣”的重組胚胎。 原始內胚層保持比外胚層更長的可塑性窗口期，并且在正常發育過程中，可以觀察到原始內胚層向外胚層轉換的細胞命運改變。原始內胚層干細胞來源于初始胚胎干細胞（ESC），可以在LIF、Wnt和TGF-β信號的支持下擴增為初始胚外內胚層（nEnd）。 研究團隊使用nEnd在體外重現了這種可塑性，并證明了在nEnd中表達OCT4的細胞群在體外單獨培養的情況下有能力形成外胚層（Epi）和滋養外胚層（TE），進而生成一個重組胚胎模型。 進一步研究表明，原始內胚層的可塑性由被JAK/STAT信號、OCT4和一組多能性相關轉錄因子的持續表達所抑制，這些轉錄因子保護了一個有利于多譜系分化的增強子景觀。其中，OCT4是這一過程的關鍵，這一細胞因子正是著名的誘導iPSC的“山中因子”之一，它不僅可以支持細胞多能性，還處于控制可塑性的基因調控網絡的中心。 “山中因子”是由諾獎得主山中伸彌發現的一組轉錄因子，包括OCT4、SOX2、KIF4和cMyc，這些因子能夠誘導細胞重編程為iPSC。 論文通訊作者 Joshua Brickman 教授表示，囊胚發育的最后一步是形成原始內胚層，原始內胚層會以某種方式“記住”如何創造一個完整的胚胎，如果把原始內胚層分離出來，那么它就會自己生成一個新的胚胎。 總的來說，該研究發現了一種原本用于輔助胚胎發育的細胞群——原始內胚層，將其分離后單獨培養，可以自行生成“胚芽樣”的重組胚胎，并揭示了其背后的分子機制。這些發現表明，原始內胚層缺陷可能是導致女性懷孕困難的原因之一，因為它不僅為胚胎發育提供營養支持，還可能在修復發育損傷方面發揮重要作用。這些發現對于改善目前對不孕癥的治療可能特別重要，并啟示全新生育療法的開發，