來源：生物谷 血腦屏障是一個由血管和組織所組成特殊網絡，其能滋養并保護大腦免受血液中循環的有害物質的侵襲，然而在阿爾茲海默病患者中，其大腦中的血腦屏障會被破壞。近日，一篇發表在國際雜志Nature Communications上題為“Gliovascular transcriptional perturbations in Alzheimer’s disease reveal molecular mechanisms of blood brain barrier dysfunction”的研究報告中，來自梅奧診所等機構的科學家們通過研究揭示了血腦屏障功能異常的獨特分子特征，有望幫助開發診斷和治療該病的新方法。 醫學博士Nilufer Ertekin-Taner說道，這些特征或有望作為新型生物標志物來捕獲阿爾茲海默病發病過程中大腦的改變情況。為了進行這項研究，研究人員分析了來自梅奧診所大腦樣本庫的人類腦組織，以及已經發表的數據集和來自合作機構的腦組織樣本，共包含12名阿爾茲海默病患者的腦組織樣本以及12名未確診阿爾茲海默病的健康患者的腦組織樣本。所有參與者都為科學研究捐贈了自己的組織，利用這些組織以及外部數據集，研究人員分析了超過6個大腦區域中的數千個細胞，這或許就使得本文研究成為了迄今為止對阿爾茲海默病血腦屏障進行的最為嚴格的研究項目之一。 文章中，研究人員重點研究了大腦血管細胞（其占到了大腦細胞類型的一小部分），旨在分析與阿爾茲海默病相關的分子改變，他們尤其觀察了在維持血腦屏障中扮演重要角色的兩類細胞，即周細胞（pericytes）和星形膠質細胞（astrocytes），周細胞是大腦維持血腦屏障功能的守門人，而星形膠質細胞作為支持性細胞，其能決定其之間是否以及如何發生相互作用。 研究人員通過對阿爾茲海默病患者的樣本進行研究發現，這些樣本中周細胞和星形膠質細胞之間的交流溝通發生了改變，而這或許是通過VEGFA和SMAD3一對分子所介導的，VEGFA能刺激血管的生長，而SMAD3在機體對外部環境的細胞反應中扮演關鍵角色。利用細胞和斑馬魚模型，研究人員驗證了他們的研究發現，即增加VEGFA的水平或許會導致大腦中SMAD3水平的下降。研究人員還利用阿爾茲海默病患者機體血液和皮膚樣本中的干細胞以及對照組個體機體的相同干細胞進行了研究，他們利用VEGFA來處理細胞從而觀察其如何影響SMAD3的水平和總體的血管健康，VEGFA會影響大腦周細胞中SMAD3的水平下降，這或許就表明這些分子之間存在某種特殊的相互作用。 研究者表示，血液中SMAD3水平較高的供體的血管損傷程度較低且會表現出較好的阿爾茲海默病相關治療預后，但后期他們仍然需要進行大量研究來確定大腦中的SMAD3水平如何影響血液中SMAD3的水平。下一步研究人員計劃深入研究SMAD3分子以及其對阿爾茲海默病患者機體血管和神經退行性治療結局，并尋找能潛在參與維持機體血腦屏障的其它特殊分子。 綜上，本文研究中，研究人員分析了阿爾茲海默病在膠質血管單位中的巨大轉錄組改變，并優先考慮了周細胞SMAD3-星形膠質細胞VEGFA之間相互作用的紊亂；同時還在跨物種模型中證實了這一點，從而揭示了阿爾茲海默病患者機體血腦屏障不完整性發生的分子機制。 參考文獻： İş, Ö., Wang, X., Reddy, J.S. et al. Gliovascular transcriptional perturbations in Alzheimer’s disease reveal molecular mechanisms of blood brain barrier dysfunction. Nat Commun 15, 4758 (2024). doi：10.1038/s41467-024-48926-6