來源：奇點糕 天津醫科大學劉靜、常安濤、黃崇標、郝繼輝等人的最新研究于近日發表在《科學·進展》期刊上。他們發現，蛋白質BICC1過度表達時，能夠通過上調限速酶IDO1來促進色氨酸代謝，從而增強胰腺癌的干細胞特性和化療耐藥性。使用藥理方法或飲食干預的方式抑制這條信號通路，可以增加BICC1高表達的胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感性，延長小鼠生存期。 BICC1是一種RNA結合蛋白，能在細胞質中調控多個mRNA的翻譯。天津醫科大學團隊在之前的工作中發現，BICC1通過促進PDAC中的血管生成來促進腫瘤生長，在PDAC中的高表達與不良的臨床特征和預后有關。 此次，研究團隊首先通過免疫組織化學（IHC）染色，分析了68例接受吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）治療的晚期PDAC患者的BICC1表達情況，結果顯示BICC1低表達的患者對化療反應更好。同樣，在另一組包括65例接受根治性切除手術后吉西他濱輔助化療的PDAC患者中，BICC1高表達的患者復發無病生存期更短。 這些結果支持了BICC1在預測化療反應和患者預后中的潛在價值。 通過構建幾種BICC1過表達或BICC1沉默的PDAC細胞系，研究團隊在體外實驗和小鼠體內實驗中驗證表明，BICC1本身對PDAC細胞的存活和增殖影響甚微，但是會妨礙化療藥物的效果。BICC1過表達能夠顯著增強PDAC細胞對吉西他濱的耐藥性，增加腫瘤體積和生長速度；而BICC1沉默則增強對吉西他濱的敏感性，導致誘導的凋亡細胞數量增加。 此外研究發現，除了吉西他濱，BICC1還會增強PDAC細胞對5-氟尿嘧啶和白蛋白紫杉醇的耐藥性，并在一定程度上增加其對TNF-α和Birinapant（一種細胞死亡誘導劑）組合治療的抗性。這些表明BICC1在PDAC中廣泛影響了多種化療藥物效果。 接下來就是順藤摸瓜，根據BICC1的作用機制找出相應的解決方案。 考慮到化療耐藥性和癌細胞干細胞表型之間的關聯已得到充分證實，研究團隊將重點放在探索BICC1是否調節PDAC的干細胞特性。 結果頗有收獲。對100多例PDAC組織樣本進行分析發現，BICC1能夠幫助PDAC細胞維持癌癥干細胞特征，上調與干性相關的基因，增強成球能力等干細胞特性。沉默BICC1會導致癌癥干細胞的占比大幅降低。 從機制上看，BICC1作為一種RNA結合蛋白，直接與色氨酸代謝限速酶的編碼基因IDO1的mRNA結合，以增加其穩定性，從而增強IDO1的表達和促進色氨酸的代謝，提高色氨酸代謝產物水平。這些代謝物通過促進線粒體中進行的NAD+合成和氧化磷酸化（OXPHOS）過程，增強PDAC細胞的干性和化療耐藥性。 既然已明確BICC1/IDO1/色氨酸通路的作用，研究團隊嘗試從已在臨床應用或先前臨床試驗中驗證過的藥物里尋求新的治療方案。 氟他胺是一種用于前列腺癌治療的非甾體雄激素受體拮抗劑，在這里，研究團隊利用大規模毒理基因組學數據庫和蛋白質印跡分析技術發現，氟他胺可作為PDAC中BICC1的強效抑制劑。 異種移植瘤PDAC小鼠模型實驗結果顯示，氟他胺或Epacadostat（一種在III期臨床試驗中失敗的IDO1抑制劑）治療，或者低亮氨酸含量的飲食干預，與吉西他濱聯合使用時對BICC1高表達的PDAC腫瘤具有明顯的抑制作用，延長小鼠總生存期。 不結合化療、只針對BICC1/IDO1/色氨酸通路進行治療時影響微乎其微，且聯合治療對BICC1低表達的腫瘤效果無提升。 總之，這項研究表明BICC1可作為預測PDAC化療結果的潛在生物標志物，并提出了靶向BICC1/IDO1/色氨酸代謝途徑的治療策略，包括副作用較小的飲食干預，有望提高PDAC患者對化療的敏感性、改善治療效果。未來的研究應進一步探索BICC1在腫瘤微環境中的作用，開發針對BICC1的特異性抑制劑，以評估其臨床應用潛力。