來源：生物谷 CAR-T 細胞療法正在改變對以前無法治愈的血癌的治療。六種獲批的 CAR-T細胞產品已為 2 萬多人提供了治療，500 多項臨床試驗正在進行中。然而，根據近期來自麻省總醫院的一項研究，在100名接受CAR-T細胞療法治療的淋巴瘤、骨髓瘤或B細胞急性淋巴細胞白血病患者中，24%的患者只有部分反應，20%的患者完全沒有反應，而這是接受CAR-T細胞療法治療的患者的典型成功率。 CAR-T 細胞是由患者自身的T 細胞通過引入所謂的“嵌合抗原受體（CAR）”而產生的，這些細胞表面上排列的CAR使它們能夠尋找并殺死特定的癌細胞。經過費時費力、成本高昂的工程設計和體外擴增后，它們將作為活體療法重新施用于相同患者。 科學家們猜測治療效果令人失望可能是多種情況造成的，包括給患者注射的CAR-T細胞產品質量差，或者CAR-T細胞在患者體內的存活時間不夠長，或者抗腫瘤能力衰竭。目前迫切需要新的治療策略來幫助克服這些缺陷，并在 CAR-T 細胞的生產過程中甚至在患者體內進一步提高其質量和療效。 如今，在一項新的研究中，來自哈佛大學維斯生物啟發工程研究所和哈佛大學約翰-保爾森工程與應用科學學院的研究人員開發出一種生物可降解支架材料形式的簡單干預措施，這種支架材料可以局部注射到皮下，用于在給送后重新刺激CAR-T細胞以提高其療效。相關研究結果近期發表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標題為“Subcutaneous biodegradable scaffolds for restimulating the antitumour activity of pre-administered CAR-T cells”。 在患有侵襲性血液腫瘤的小鼠中，用非治愈劑量的CAR-T細胞治療，這些作者開發的“T細胞增強支架（T-cell enhancing scaffold, TES）”顯著抑制了腫瘤的生長，延長了這些小鼠的生存時間。CAR-T細胞治療效果的提高是由于TES能夠增加血液循環中CAR-T細胞的數量，并引導它們分化為殺傷腫瘤的T細胞亞型。 論文通訊作者、維斯生物啟發工程研究所創始核心教員David Mooney博士說，“雖然我們的策略還需要根據人類的需求和環境進行轉化，但它有可能為進一步改善反應不佳的患者的 CAR-T 細胞療法提供一個安全、簡單的途徑。通過將CAR-T細胞制造過程的一部分轉移到患者體內，它將來還有可能簡化極其艱巨和昂貴的CAR-T細胞制造過程。” 目前已開發出許多 CAR-T 細胞刺激方法，除了引入 CAR 受體外，還對患者的 T 細胞進行了其他基因修飾，以更好地保持其療效（細胞內在性），或者在疫苗的啟發下，針對免疫系統的其他部分，支持 CAR-T 細胞攻擊腫瘤細胞（細胞外在性）。 然而，這些方法大多涉及新的挑戰，包括在 CAR-T 細胞制造過程中進行更復雜的細胞操縱，以及在細胞內在方法中控制所產生細胞的行為，或者在細胞外在方法中控制對人體產生意想不到的副作用。 論文共同第一作者David Zhang說，“在此之前，我們的團隊設計了生物材料支架，通過模擬抗原遞呈細胞（APC）在培養皿中擴增用于免疫療法的T細胞，其中APC通常通過向淋巴結中的T細胞遞呈腫瘤抗原來對其進行重編程。我們假設這一基本概念也可用于有效刺激體內的CAR-T細胞——TES本質上可以起到假淋巴結的作用。” TES生物材料支架由微小的可生物降解介孔二氧化硅棒（mesoporous silica rod, MSR）組成，注入皮下后可自我組裝成三維、細胞可滲透的支架結構，并通過小血管與血液循環相連。TES含有一種名為白細胞介素-2（IL-2）的可溶性分子，這種分子會持續釋放，刺激從血液循環進入TES的T細胞增殖。 此外，MSR 還涂有雙層脂質，以模擬 T 細胞在淋巴結中遇到的 APC 外細胞膜。這個脂質層將抗 CD3 和抗 CD28 這兩種抗體分子呈現給 T 細胞表面上的 T 細胞受體，其方式與 APC呈遞的腫瘤抗原通常刺激T 細胞受體的方式類似。這樣，CAR-T 細胞的數量就會增加，并分化成殺傷腫瘤的T 細胞亞型。 首先，這些作者確定了TES中抗CD3:抗CD28抗體的最佳比例和數量，這有助于招募最大數量的體外培養的CAR-T細胞，誘導它們成為具有殺傷腫瘤細胞潛能的“效應T細胞”。將 TES 注入小鼠皮下后，TES 會與動物的血管相連，并在三周多的時間內保持血管化結節的痕跡。 滲透進這種多孔網絡的細胞中，60% 以上是中性粒細胞，這是一種充當免疫系統第一道防線的白細胞，而T細胞的比例要小得多，但也占了相當大的比例，T細胞通常是延遲的、靶向靶標特異性的腫瘤細胞（或病原體）的免疫防御系統的一部分。 論文共同第一作者Joshua Brockman博士說，這些作者認為認為，“通過引起一些輕微的炎癥，TES支架刺激它們的血管化，并幫助吸引某些類別的免疫細胞，這將增加免疫細胞被動地通過TES。“通過在不同的時間點再次取出注射的TES支架，用CAR-T細胞進行培養，并測量這些細胞的活化水平，我們能夠得出結論：TES支架可以在注射后至少七天內刺激CAR-T細胞。” TES支架在腫瘤中的應用 為了測試TES作為治療促進劑的潛力，這些作者使用了一種與臨床相關的人類伯基特淋巴瘤小鼠模型，這是一種由B細胞癌變引起的可影響多個器官的血癌。他們首先給這些小鼠注射了人類淋巴瘤細胞，然后給它們注射了治療劑量的針對這種腫瘤開發的 CAR-T 細胞，最后在動物皮下注射了 TES支架。 重要的是，含有IL-2、抗CD3和抗CD28因子的TES支架與缺乏這三種因子的空白TES相比，能使循環中的CAR-T細胞數量增加五倍以上，更多的CAR-T細胞獲得了殺傷腫瘤細胞的潛能。在同樣的情況下，當使用不足以治愈癌癥的低劑量（亞治愈劑量）CAR-T細胞時，CAR-T細胞的增殖得更多。 Zhang總結說，“TES支架將CAR-T細胞吸收到其多孔結構中，促進其增殖、活化和分化，并最終進入血液，發揮其殺傷腫瘤的功能。重要的是，接受亞致死劑量CAR-T細胞和空白TES支架的淋巴瘤小鼠很快就會死于擴散的癌癥，而注射了CAR-T細胞和全功能TES支架的淋巴瘤小鼠存活時間要長得多。” Brockman補充說，“這種侵襲性淋巴瘤小鼠模型是提供概念驗證的理想工具。然而，它對應的是處于這種疾病晚期的癌癥患者，對他們的治療需要大量的細胞毒性 T 細胞潛能。在將 TES支架進一步轉化為人類患者體內使用的過程中，可能需要采用更持久、更平衡的方法，同時增強 CAR-T 細胞對腫瘤的記憶。” 維斯生物啟發工程研究所創始董事Donald Ingber說，“Mooney團隊的這項研究展示了利用工程學模擬多細胞相互作用的能力，這種相互作用是我們的免疫系統抵御癌癥的核心能力。這項技術可能將會大大改變許多接受CAR-T細胞治療但尚未從中獲益的癌癥患者的生活。” 參考資料： David K. Y. Zhang et al. Subcutaneous biodegradable scaffolds for restimulating the antitumour activity of pre-administered CAR-T cells. Nature Biomedical Engineering, 2024, doi:10.1038/s41551-024-01216-4.