來源：生物谷 2023 年 6 月，Uresa A.（當(dāng)時 15 歲）在埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院接受了 CAR-T細(xì)胞治療。這種治療是減緩系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）的最后手段。SLE是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，正在攻擊Uresa的身體，并突然嚴(yán)重影響了她正常生活的能力。如今，Uresa說，“這種治療一年后，除了幾次感冒，我感覺和確診前一樣好。” 這種治療方法很不尋常，因為 CAR-T 細(xì)胞以前只用于治療白血病或淋巴瘤，以及對患有某些晚期自身免疫性疾病的成人進(jìn)行研究。CAR-T 細(xì)胞以前從未用于治療患有自身免疫性疾病的兒童。 這名如今16歲的女孩是埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院德意志免疫治療中心（DZI）在個體治療嘗試中接受免疫療法的第一名SLE患兒。治療這名女孩的相關(guān)研究人員近期在Lancet期刊上發(fā)表這一成功治療的結(jié)果，相關(guān)論文標(biāo)題為“CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis”。 埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院兒科和青少年醫(yī)學(xué)系兒科風(fēng)濕病專家 Tobias Krickau 博士解釋說，“我們使用 CAR-T 細(xì)胞治療自身免疫性疾病這一事實本身就很特別，因為這種療法以前只被授權(quán)用于某些晚期癌癥。盡管Uresa服用了各種藥物，但她所患的SLE仍在以越來越快的速度惡化，因此我們面臨著一個問題：是否應(yīng)該把這些在實驗室里經(jīng)過基因改造的免疫細(xì)胞給孩子使用？據(jù)我們所知，這種針對兒童自身免疫性疾病的非標(biāo)簽療法在世界上還從未嘗試過。” 這種治療方法包括在輸注CAR-T細(xì)胞前從患者體內(nèi)提取出一些免疫細(xì)胞（T細(xì)胞），并在一個特殊的潔凈室實驗室中為這些細(xì)胞配備嵌合抗原受體（CAR）。然后將這些 CAR-T 細(xì)胞輸注回給患者，使之靶向患者血液中具有破壞性的自身反應(yīng)性B細(xì)胞，從而將其摧毀。這樣，免疫系統(tǒng)就會“重新啟動”。 Uresa的癥狀始于 2022 年秋天，開始出現(xiàn)偏頭痛、疲憊、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，臉上還出現(xiàn)紅斑狼瘡典型的紅色蝴蝶疹。她的體溫很高，紅色血色素不足，某些在免疫反應(yīng)中起作用的蛋白水平降低，狼瘡特異性自身抗體水平升高，這些抗體正在攻擊她的健康組織。她所患的SLE是在一家外部診所確診的。 隨后，她接受了多種藥物治療。然而，這些藥物攻擊了 Uresa 的肝臟。盡管接受了強(qiáng)化治療，她的病情還是惡化了，腎臟健康水平也惡化了。50%以上的SLE患者都會出現(xiàn)一種稱為狼瘡腎炎（lupus nephritis）的腎臟疾病。 雖然SLE在兒童中并不像在成人中那么常見，但這種疾病在兒童中往往更具侵襲性。目前可用的治療方法往往會引起并發(fā)癥和嚴(yán)重的副作用。 身為兒科風(fēng)濕病專家的Krickau博士最終在2022年底接受了Uresa作為患者。他解釋說，“我們開始使用經(jīng)批準(zhǔn)用于兒童的藥片和每月靜脈注射療法，目的是抑制她過度活躍的免疫系統(tǒng)。但Uresa的腎功能迅速惡化。她的腎臟無法將液體排出體外，她出現(xiàn)了嚴(yán)重的水鈉潴留，這導(dǎo)致她的腿、手、腳和臉部腫脹。她還患上了高血壓。” 從 2023 年 3 月起，她住院的時間比在家的時間還多。Krickau說，“接下來，我們與小兒腎臟內(nèi)科合作，嘗試了一種對急性免疫性腎病有幫助的高免疫抑制性化療，但她的病情并沒有好轉(zhuǎn)。” 正如Krickau所說的那樣，在幾個月的時間里，醫(yī)生們不得不眼睜睜地看著“狼瘡如何失控”。“我們的這名患者體內(nèi)有大量的炎癥信使物質(zhì)。我們嘗試用漿液抽吸法排出她血液中具有破壞性的自身抗體，并連續(xù)兩周每天都這樣做。” 但是，Uresa的腎臟繼續(xù)惡化，直到最后完全衰竭，她不得不開始透析。Uresa此時已長期住院，與朋友和家人隔絕，這對她造成了嚴(yán)重影響。她回憶說，“我不喜歡醫(yī)院，我只是不想再待在那里了。” “我已經(jīng)沒有什么好的治療方案可以提供給她了” 就治療方案而言，Krickau博士已經(jīng)走到了盡頭。當(dāng)Krickau博士向兒科腫瘤部的團(tuán)隊提出嘗試 CAR-T 細(xì)胞療法的想法時，他是這樣說的，“我已經(jīng)沒有什么好的治療方案可以提供給她了”。 埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院小兒腫瘤科主任Markus Metzler博士解釋說，“在此之前，這種免疫療法只用于兒童癌癥患者，還沒有將其用于治療年齡如此小的自身免疫性疾病患者的經(jīng)驗。這就是為什么這種初次治療需要特別多的準(zhǔn)備工作和風(fēng)險評估。” 此外，還必須克服大量的組織和法律障礙。埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院第五血液學(xué)與腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué)系擁有一個潔凈室實驗室，用于生產(chǎn) CAR-T 細(xì)胞，作為臨床研究和個體治療的一部分。在與同事們詳細(xì)討論了這個病例后，Andreas Mackensen教授同意為這名年輕患者生產(chǎn)并使用 CAR-T 細(xì)胞。 Krickau博士強(qiáng)調(diào)說，“整個治療團(tuán)隊在很短的時間內(nèi)就將這一切與他們在醫(yī)院的日常工作結(jié)合起來。根據(jù)《德國醫(yī)藥產(chǎn)品法》和《藥用產(chǎn)品條例》，我們?yōu)閁resa啟動了CAR-T細(xì)胞療法，作為針對重癥患者的擴(kuò)展使用計劃的一部分，也就是所謂的個體治療嘗試。” 自2021年以來，由埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院第三風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)醫(yī)學(xué)系主任Georg Schett博士教授和Mackensen教授領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團(tuán)隊利用CAR-T細(xì)胞成功治療了多種自身免疫性疾病（包括SLE）患者。 2024 年 2 月，該團(tuán)隊在New England Journal of Medicine期刊上發(fā)表了15例病例，作為一項試點研究的一部分；有24名參與者的CASTLE研究目前正在進(jìn)行中。所有接受治療的患者都很好——他們要么身體健康，要么癥狀明顯減輕。這最終促使該團(tuán)隊同意對Uresa進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療。 Uresa的母親 Albana A 說，“埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院第五血液學(xué)與腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué)系資深醫(yī)生 Fabian Müller 博士和 Schett 教授向我們解釋了這種治療方法對成人的療效，并認(rèn)為這種治療方法對 Uresa 很有潛力。”她回憶道，“但我害怕失去她。她自己說服了我，說‘我想這么做，你必須在表格上簽字！’。整個團(tuán)隊都非常努力，為我女兒做了一切。” 以前的治療沒有這么有效 在埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院兒科和青少年醫(yī)學(xué)部的BMT病房，Uresa接受了一個溫和的化療療程，為她血液中的CAR-T細(xì)胞騰出了一些空間。Metzler教授解釋說，“訣竅在于，一方面要確保化療正常進(jìn)行，不會立即被透析沖走，另一方面要確保剩余的腎功能不會受到威脅。” 重要的一天在 2023 年 6 月 26 日到來：Uresa 從兒科腫瘤部轉(zhuǎn)入埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院第五血液學(xué)與腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué)系，并接受了專門為她改造的 CAR-T 細(xì)胞治療。 Krickau博士說，“從這種治療后的第三周開始，她的腎臟和狼瘡數(shù)值就得到了改善。我們以前使用任何藥物都沒有達(dá)到過這種效果”。她的所有癥狀都逐漸消失了。 2023 年 7 月底，Uresa終于可以回家了，并拿到了畢業(yè)證書。她的目標(biāo)是完成汽車行業(yè)的學(xué)徒培訓(xùn)，早日搬出家門，并養(yǎng)一只狗。她非常高興，因為她又可以和朋友們見面，外出游玩，過正常青少年的生活了。 Mackensen教授解釋說，“她的血液中還有大量的 CAR-T 細(xì)胞。由于CAR-T細(xì)胞不僅清除了有害的B細(xì)胞，還清除了健康的B細(xì)胞，因此如今這些細(xì)胞已經(jīng)缺失，這意味著Uresa的身體無法正常抵御某些感染。”因此，在Uresa自身的 B 細(xì)胞恢復(fù)之前，她每四周都要在埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院接受一次重要抗體的靜脈注射。 Krickau博士說，“我們之所以能避免對她的器官造成永久性損傷，是因為我們很早就決定采用 CAR-T 細(xì)胞療法。” Schett教授強(qiáng)調(diào)說，“之所以能取得這樣的成功，完全得益于德國免疫治療中心多個學(xué)科的醫(yī)生密切合作的方式。” 除了每月靜脈注射免疫球蛋白，Uresa 不再需要任何藥物或透析。Krickau博士說，“她曾身患重病，而現(xiàn)在她的腎臟已經(jīng)完全康復(fù)，這是誰也無法想象的。” 如今，Krickau博士正與兒科腫瘤部門合作，計劃對其他患有自身免疫性疾病的兒童和青少年進(jìn)行研究，他希望在兒科風(fēng)濕病學(xué)中發(fā)揮 CAR-T 細(xì)胞的巨大潛力。 參考資料： Tobias Krickau et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet, 2024, doi:10.1016/S0140-6736(24)00424-0. World’s first CAR-T cell therapy for a child with lupus
https://www.fau.eu/2024/07/08/news/worlds-first-car-t-cell-therapy-for-a-child-with-lupus/