來(lái)源：生物谷 在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)中山大學(xué)和英國(guó)倫敦癌癥研究所的研究人員揭示了乳酸在癌癥化療耐藥性中的核心角色，以及通過(guò)靶向乳酸逆轉(zhuǎn)這一耐藥性的可能性。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳酸不僅是癌細(xì)胞代謝的副產(chǎn)品，還在化療后促進(jìn)癌細(xì)胞DNA修復(fù)中扮演關(guān)鍵角色。這一發(fā)現(xiàn)為克服化療耐藥性提供了新思路，并推動(dòng)了一項(xiàng)旨在評(píng)估抗癲癇藥物司替戊醇在胃癌化療中的應(yīng)用潛力的臨床試驗(yàn)。 相關(guān)研究結(jié)果于2024年7月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance”。 化療作為癌癥治療的重要手段，其原理在于破壞癌細(xì)胞的DNA，然而，部分癌細(xì)胞能夠通過(guò)加速DNA修復(fù)機(jī)制來(lái)抵抗化療藥物的殺傷作用，從而發(fā)展出化療耐藥性。 在本研究中，研究人員分析了24名胃癌患者的組織樣本，其中15名患者對(duì)化療產(chǎn)生了耐藥性，腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)。他們發(fā)現(xiàn)，在對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性的癌癥組織中，乳酸含量異常的高，這歸因于癌細(xì)胞通過(guò)無(wú)氧糖酵解途徑將葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量時(shí)產(chǎn)生的乳酸累積。在氧氣有限的糖酵解過(guò)程中，葡萄糖首先被一種名為 LDHA 的酶轉(zhuǎn)化為丙酮酸，然后再轉(zhuǎn)化為乳酸。 靶向乳酸堆積 為了測(cè)試防止乳酸積聚是否能延長(zhǎng)化療的療效，研究人員利用司替戊醇靶向LDHA酶。司替戊醇原本用于治療癲癇，但因其能抑制乳酸生成酶LDHA的功能，成為此次研究的理想選擇。 在胃癌小鼠模型中，司替戊醇與化療藥物聯(lián)用顯著縮小了腫瘤體積，且這種效果可持續(xù)四周左右。相比之下，僅接受化療的小鼠腫瘤在一周內(nèi)縮小后便再度增長(zhǎng)。更重要的是，接受司替戊醇與化療聯(lián)合治療的小鼠存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)，達(dá)到70天以上，而僅接受化療的小鼠存活時(shí)間未超過(guò)40天。 研究還深入探討了乳酸對(duì)DNA修復(fù)蛋白NBS1的影響。高濃度的乳酸會(huì)導(dǎo)致NBS1結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而提高其修復(fù)DNA損傷的效率。通過(guò)對(duì)94名胃癌患者化療前的樣本分析，研究人員發(fā)現(xiàn)高水平的NBS1修飾、NBS1蛋白及LDHA酶與較差的化療預(yù)后緊密相關(guān)。他們推測(cè)，乳酸可能也是導(dǎo)致胰腺癌、肺癌和卵巢癌等其他類型癌癥對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性的原因，因?yàn)檫@些癌癥患者體內(nèi)的LDHA水平同樣呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。 倫敦癌癥研究所干細(xì)胞生物學(xué)教授Axel Behrens評(píng)論道：“這項(xiàng)研究揭示了癌癥逃避化療的潛在機(jī)制，即乳酸在化療期間促進(jìn)DNA修復(fù)，確保癌細(xì)胞生存。通過(guò)阻止乳酸積累，我們能夠在對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性的腫瘤中重新激發(fā)藥物的活性，這是極具前景的發(fā)現(xiàn)。我們期待在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證這一策略，為癌癥患者爭(zhēng)取更多寶貴的生存時(shí)間。” 倫敦癌癥研究所首席執(zhí)行官Kristian Helin教授補(bǔ)充說(shuō)：“化療耐藥性一直是癌癥治療領(lǐng)域亟待解決的難題。盡管化療對(duì)眾多患者有效，但預(yù)防癌癥產(chǎn)生耐藥性的方法仍需不斷探索。這項(xiàng)研究為我們提供了一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)，有望延長(zhǎng)化療的持續(xù)時(shí)間，改善患者的治療效果。隨著研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，我們期待它能夠?yàn)槲赴┮约捌渌愋桶┌Y的治療帶來(lái)積極影響。” 參考資料： Hengxing Chen et al. NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07620-9. Epilepsy drug could keep chemotherapy for stomach cancer working for longer
https://www.icr.ac.uk/news-archive/epilepsy-drug-could-keep-chemotherapy-for-stomach-cancer-working-for-longer