來源：生物谷 在一項(xiàng)新的研究中，來自哥本哈根大學(xué)和羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員首次揭示了一種前所未見的機(jī)制，即大腦中的蛋白通過特定通道輸送至一組特定的感覺神經(jīng)，觸發(fā)偏頭痛發(fā)作。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解偏頭痛的發(fā)病機(jī)理提供了重要線索，也為開發(fā)偏頭痛及其它頭痛類型的新療法開辟了道路。 相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2024年7月5日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model”。 據(jù)估計(jì)，丹麥約有80多萬人遭受偏頭痛之苦，這是一種以單側(cè)劇烈頭痛為主要特征的疾病。約四分之一的偏頭痛患者在頭痛發(fā)作前會出現(xiàn)先兆癥狀，表現(xiàn)為短暫的視覺或感覺障礙，這些癥狀通常發(fā)生在偏頭痛發(fā)作前5至60分鐘。盡管先兆的成因已得到一定程度的解釋，但偏頭痛為何單側(cè)發(fā)作，以及頭痛的具體觸發(fā)機(jī)制一直困擾著科學(xué)家們。 在本次研究中，研究人員在小鼠模型中首次發(fā)現(xiàn)，偏頭痛先兆發(fā)作時，大腦釋放的蛋白會隨腦脊液流動，最終到達(dá)引發(fā)頭痛的疼痛信號神經(jīng)。 論文第一作者、哥本哈根大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心博士后Martin Rasmussen說，“我們發(fā)現(xiàn)，這些蛋白激活了顱骨底部的一組感覺神經(jīng)細(xì)胞體（sensory nerve cell body），即所謂的三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglion），它是連接大腦與顱外周圍感覺神經(jīng)系統(tǒng)的橋梁。” 在三叉神經(jīng)節(jié)的根部，通常缺失阻止物質(zhì)進(jìn)入外周神經(jīng)的屏障，這使得腦脊液中的物質(zhì)能夠進(jìn)入并激活疼痛信號感覺神經(jīng)，從而導(dǎo)致頭痛。 論文通訊作者M(jìn)aiken Nedergaard 教授說，“我們的研究揭示了大腦與外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)間的主要溝通渠道，這是一條對偏頭痛產(chǎn)生至關(guān)重要的新信號通路，也可能與其他類型的頭痛疾病相關(guān)。” 外周神經(jīng)系統(tǒng)由所有負(fù)責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）與皮膚、器官及肌肉間通信的神經(jīng)纖維組成，其中感覺神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)責(zé)傳遞觸覺、瘙癢和疼痛等信息至大腦。本研究表明，大腦蛋白并非均勻分布于整個顱內(nèi)空間，而是主要流向同一側(cè)的感覺系統(tǒng)，這正是導(dǎo)致單側(cè)頭痛的原因。 盡管本研究主要在小鼠模型中進(jìn)行，但同時也包含了對人類三叉神經(jīng)節(jié)的磁共振成像分析。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，種種跡象表明，這種信號傳導(dǎo)通路在小鼠與人類之間功能相似，且在人類中，蛋白同樣通過腦脊液傳輸。為了深入理解偏頭痛發(fā)作時的化學(xué)變化，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了包括質(zhì)譜儀在內(nèi)的尖端技術(shù)，對偏頭痛先兆階段（視覺障礙階段）釋放的化學(xué)混合物進(jìn)行了全面分析。 治療策略的新靶點(diǎn) Rasmussen指出：“在偏頭痛發(fā)作時，我們檢測到的1425種蛋白中，有11%的濃度發(fā)生了變化。其中有12種蛋白的濃度顯著增加，它們能夠激活感覺神經(jīng)，充當(dāng)遞質(zhì)的角色。這意味著當(dāng)這些蛋白被釋放時，它們將通過上述信號傳導(dǎo)通路被輸送至三叉神經(jīng)節(jié)，與疼痛信號感覺神經(jīng)的受體結(jié)合，繼而在先兆癥狀后激活神經(jīng)，引發(fā)偏頭痛發(fā)作。” 研究中鑒定出的蛋白包括CGRP，一種已知與偏頭痛相關(guān)的分子，目前已被應(yīng)用于現(xiàn)有療法中。然而，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一系列其他蛋白，這些蛋白有望成為開發(fā)新型治療策略的靶點(diǎn)。 Rasmussen表示：“除了CGRP，我們發(fā)現(xiàn)的蛋白可能為設(shè)計(jì)新的預(yù)防性療法提供機(jī)會，特別是對于那些對現(xiàn)有CGRP拮抗劑無反應(yīng)的患者。我們的下一步目標(biāo)是篩選出最具潛力的蛋白。”他透露，初步研究已表明，其中一種鑒定出的蛋白在經(jīng)期偏頭痛中發(fā)揮作用。Rasmussen進(jìn)一步指出：“我們旨在識別引發(fā)偏頭痛表型的蛋白。接下來，我們計(jì)劃在人體上進(jìn)行誘發(fā)試驗(yàn)，以驗(yàn)證接觸特定蛋白是否會觸發(fā)偏頭痛發(fā)作。測試這些蛋白是否能誘發(fā)人類偏頭痛發(fā)作是一個明智之舉，因?yàn)槿绻鼈兇_實(shí)能誘發(fā)偏頭痛，那么它們很可能成為治療和預(yù)防的潛在靶標(biāo)。” 參考資料： Martin Kaag Rasmussen et al. Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl0544.