來源：生物世界 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院劉瑞欣、王計秋、王衛慶、寧光團隊聯合華大生命科學研究院/華大基因智惠醫學研究院鐘煥姿團隊，在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上發表來題為：Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption 的研究論文。 該研究首次從大規模中國肥胖人群隊列中篩選潛在致胖菌——巨單胞菌，并揭示其降解腸道肌醇、促進脂質吸收、導致肥胖發生的機制。通過對1005例肥胖-正常對照人群糞便樣本的宏基因組測序以及其中814例個體的全基因組測序，研究團隊鑒定了巨單胞菌與肥胖呈高度相關性，揭示了巨單胞菌與宿主遺傳風險對肥胖發生存在疊加效應，并進一步闡明巨單胞菌降解肌醇、促進腸道脂肪酸轉運，從而導致肥胖的機制。 研究團隊首先對631例肥胖人群以及374例正常對照人群糞便樣本進行宏基因組測序分析，發現巨單胞菌屬（Megamonas）在肥胖人群中顯著富集。繼而將1005例樣本聚類為三種腸型，即以Bacteroides、Prevotella、Megamonas為核心菌屬的B、P、M腸型；其中M腸型個體相較于其他腸型，展現出更高的體重指數（BMI）及肥胖比例。Megamonas屬的三個物種也均與BMI、體重、腰圍呈顯著正相關，且該結果在以色列人群隊列中得到了驗證，從而確立了巨單胞菌與肥胖表型的顯著關聯。 遺傳和腸道菌群是肥胖發生的兩大關鍵因素。為深入探究巨單胞菌在不同肥胖遺傳風險背景人群中的影響，研究團隊對其中814例個體進行了全基因組測序，并依據已報道BMI風險位點的單核苷酸多態性計算遺傳風險（PRS評分）來量化遺傳對肥胖的影響。研究發現，低遺傳風險（LPRS）人群中，腸道菌群對BMI的解釋度顯著高于高遺傳風險（HPRS）人群（8.9% vs 0.8%），并且LPRS人群中肥胖與正常對照組的腸道菌群差異更為明顯。這表明，在LPRS人群中，腸道微生物紊亂程度更大，對肥胖發生的影響也更大。最后，研究團隊發現巨單胞菌對肥胖的影響呈現出與宿主遺傳疊加的效應。 研究團隊隨后利用無特殊致病菌（SPF）小鼠、無菌（Germ free）小鼠、小腸類器官等多種模型充分論證了Megamonas rupellensis這一巨單胞菌代表菌種的致肥胖作用及機制。動物模型實驗結果發現，M. rupellensis對正常飲食喂養的SPF小鼠體重無顯著影響，但顯著促進了高脂飲食喂養SPF小鼠的體重增長及脂肪堆積。與此一致，在高脂喂養的無菌小鼠模型，M. rupellensis定植可顯著提高小鼠體重增長百分比，較對照組增加20%以上，并證實了M. rupellensis定植可明顯促進腸道脂肪酸轉運和脂質吸收。 機制上，研究團隊深入分析了人群宏基因組數據的微生物代謝通路，在諸多肥胖富集通路中，發現肌醇降解通路PWY-7237改變尤為明顯，并且該通路81.3%的豐度是由巨單胞菌所貢獻，并進一步在體內外驗證了M. rupellensis的肌醇降解能力。之后，研究團隊利用小腸類器官模型論證肌醇可抑制脂肪酸轉運效率，這提示M. rupellensis的致胖效應可能是通過降解肌醇來介導的。研究團隊進一步將肌醇降解通路第一個關鍵酶iolG異源表達于大腸桿菌中，發現該改造后的工程大腸桿菌能顯著降解小鼠腸道肌醇并促進腸道脂質吸收，從而論證了腸道微生物肌醇降解途徑促進腸道脂質吸收與肥胖。 綜上，該研究通過開展大規模中國肥胖人群腸道宏基因組與宿主基因組研究，揭示腸道巨單胞菌與肥胖發生的強關聯，提出宿主遺傳與腸道微生物對肥胖發生的影響存在疊加效應；并證明巨單胞菌降解肌醇、增強脂肪酸轉運、促進脂質吸收導致肥胖的機制，為肥胖的診療提供了全新的靶標菌。 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院劉瑞欣研究員、王計秋研究員、王衛慶教授和寧光教授為論文共同通訊作者，吳超博士研究生、洪潔教授、林惠彬博士研究生以及華大基因楊芳明博士、鐘煥姿副研究員為該論文的共同第一作者。