來源：生物探索 近年來，手術(shù)神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的進步使得在日常生活中能夠進行長期持續(xù)的顱內(nèi)監(jiān)測。7月12日Nature Medicine的研究報道“Disruption of neural periodicity predicts clinical response after deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder”，研究人員利用這一機會，識別了在接受深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）治療的12名難治性強迫癥（Obsessive-Compulsive Disorder，OCD）患者中，神經(jīng)預測臨床狀態(tài)的指標。基于初始五名患者在腹側(cè)紋狀體（ventral striatum）區(qū)域的持續(xù)神經(jīng)記錄開發(fā)了神經(jīng)行為模型，并在額外七名患者的驗證隊列中進行了測試和驗證。在DBS激活前，患者處于癥狀最嚴重的狀態(tài)，此時theta/alpha（9 Hz）波段的功率顯示出顯著的晝夜節(jié)律模式，并具有高度的可預測性。在癥狀持續(xù)的患者（非反應者）中，神經(jīng)數(shù)據(jù)的可預測性始終保持較高水平。相比之下，在癥狀得到改善的患者（反應者）中，神經(jīng)數(shù)據(jù)的可預測性顯著降低。這一神經(jīng)特征即使在有限時間的記錄中也能準確分類臨床狀態(tài)，表明其具有可推廣性，能夠促進治療決策。 傳統(tǒng)的精神疾病診斷和監(jiān)測結(jié)果的方法主要依賴于癥狀現(xiàn)象學的分類，這種方法在過去半個世紀里為精神病學領域提供了標準化，并促進了從業(yè)者之間的溝通。然而，現(xiàn)代批評的重點之一是其固有的現(xiàn)象學性質(zhì)，側(cè)重于癥狀群體的統(tǒng)計模式，而非基礎原因和機制。過去十年，研究這些疾病及其治療的機制性框架發(fā)展的興趣顯著增加。最廣泛采用的框架是美國國立精神衛(wèi)生研究所（National Institute of Mental Health，NIMH）的研究領域標準（Research Domain Criteria，RDoC），這是一個以基本神經(jīng)行為構(gòu)造為定義的跨診斷框架，而不是癥狀群體。 為了解其神經(jīng)生理基礎，研究團隊專注于反應選擇（response selection）和抑制控制（inhibitory control）這兩個在認知控制（cognitive control）中的相關(guān)構(gòu)造。在決策過程中，這些構(gòu)造指的是識別相關(guān)因素、忽略無關(guān)因素并做出最佳決策的能力，以及抑制強迫性自動反應的能力。通過識別由VC/VS DBS產(chǎn)生的神經(jīng)特征，希望能推進對OCD病理機制的理解，并改進其監(jiān)測和治療策略。 強迫癥（Obsessive-Compulsive Disorder，OCD）是一種常見且極具破壞性的精神疾病，影響著全球2-3%的人口。患者常表現(xiàn)出強迫性行為和侵入性思維，即使他們意識到這些行為和思維是非理性的，但仍無法控制自己。傳統(tǒng)的治療方法包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和認知行為治療（Cognitive Behavioral Therapy，CBT），但對于部分患者，這些方法的療效有限。 近年來，深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）技術(shù)的發(fā)展為治療難治性OCD提供了新的希望。DBS是一種通過植入電極到特定腦區(qū)，利用電刺激來調(diào)節(jié)異常腦活動的技術(shù)。該研究聚焦于接受DBS治療的12名難治性OCD患者，旨在通過長時間的顱內(nèi)記錄，識別神經(jīng)預測臨床狀態(tài)的指標，從而更好地理解和治療OCD。 該研究分為兩個患者隊列。隊列1包括最早接受DBS治療的五名患者（B001, B003, B004, B005和B006），從這些患者中獲取了最長的記錄數(shù)據(jù)，包括DBS啟動前和之后數(shù)月的神經(jīng)活動數(shù)據(jù)。隊列2包括后續(xù)接受治療的七名患者（B007–U003），由于各種原因，這些患者的數(shù)據(jù)較為有限。 所有患者在腹側(cè)紋狀體（ventral striatum，VS）區(qū)域雙側(cè)植入DBS電極，并連接到一個能夠記錄神經(jīng)活動的Medtronic Percept PC脈沖發(fā)生器。研究人員重點關(guān)注theta/alpha波段（約9 Hz）的神經(jīng)活動，這是因為低頻振蕩在認知控制中的重要性已被大量研究證實。 研究采用了多種統(tǒng)計和機器學習方法來分析這些神經(jīng)數(shù)據(jù)，包括余弦模型（cosinor model）、線性自回歸模型（linear autoregressive model）和非線性自回歸模型（nonlinear autoregressive model）等。此外，還使用樣本熵（sample entropy）來量化神經(jīng)信號的規(guī)律性和可預測性。 研究開始時，在隊列1的五名患者中進行了初步分析，識別出有希望的神經(jīng)活動模式，并在隊列2的七名患者中進行了預測性測試和驗證。所有數(shù)據(jù)均以10分鐘為間隔連續(xù)記錄，記錄時間范圍從數(shù)周到數(shù)月不等。 在OCD患者的腹側(cè)紋狀體區(qū)域存在一個窄頻帶的~9 Hz功率特征，這一特征在大多數(shù)患者中都能觀察到（Credit: Nature Medicine） DBS電極位置重建：圖a展示了在標準腦圖譜空間中重建的DBS電極位置，顯示電極植入在腹側(cè)紋狀體/腹側(cè)囊（VC/VS）區(qū)域的12名患者的情況。這個位置的重建有助于確認電極的準確定位，從而確保記錄和刺激的有效性。 9 Hz功率特征：圖b展示了每位患者在大約9 Hz頻率附近的功率譜密度（Power Spectral Density，PSD）圖。圖中綠色表示左半球，深黃色表示右半球。在某些情況下，由于刺激配置的原因，只能獲取一側(cè)半球的記錄。插圖部分放大了9 Hz附近的頻率范圍，并用垂直虛線標出了9 Hz的位置。灰色陰影區(qū)域顯示了為長期記錄配置的頻帶（9±2.5 Hz）。 VS低頻功率的晝夜節(jié)律性 在隊列1的前幾名患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)VS區(qū)域在theta/alpha波段的功率顯示出顯著的晝夜節(jié)律性。這一神經(jīng)特征在DBS啟動前的癥狀嚴重狀態(tài)下尤為明顯。使用余弦回歸模型（cosinor regression model）來測量這種節(jié)律性，結(jié)果顯示左、右半球均具有顯著的晝夜節(jié)律性（P < 10^-63和P < 10^-44）。 VS區(qū)域的神經(jīng)活動動態(tài)反映了OCD患者的行為表型和臨床狀態(tài)，晝夜節(jié)律性的改變可以作為預測臨床反應的重要神經(jīng)特征（Credit: Nature Medicine） 臨床/行為狀態(tài)的原型圖示：圖a-d展示了與OCD和DBS治療相關(guān)的典型臨床和行為狀態(tài)：圖a描述了嚴重癥狀狀態(tài)下的回避行為。圖b描述了臨床反應狀態(tài)下的適應性行為。圖c描述了過度刺激狀態(tài)下的極端接近行為，包括抑制失調(diào)和睡眠需求減少。圖d描述了臨床反應狀態(tài)下的平衡活動和睡眠/覺醒模式。 左半球VS 9 Hz功率的熱圖：圖e左側(cè)展示了隊列1中三名臨床反應者的左半球VS 9 Hz功率（以顏色條表示）隨時間的變化。熱圖中的顏色條表示行為/臨床狀態(tài)。右側(cè)展示了余弦擬合振幅隨時間的極坐標圖。結(jié)果顯示，癥狀狀態(tài)（淺黃色）具有強烈的晝夜節(jié)律模式，過度抑制狀態(tài)（紅色）晝夜節(jié)律模式被破壞，而臨床反應狀態(tài)（藍色）晝夜節(jié)律模式減弱。 右半球VS 9 Hz功率的熱圖：圖f展示了非反應者的右半球VS 9 Hz功率的類似熱圖。結(jié)果顯示，非反應者在DBS啟動前（淺黃色）和長期非反應期（深黃色）之間的晝夜節(jié)律模式變化較小，晝夜節(jié)律性持續(xù)存在。 神經(jīng)活動與臨床狀態(tài)的對應關(guān)系：在五名隊列1患者中，四名患者（B001, B002, B004, B005）在DBS啟動時表現(xiàn)出急性接近反應。兩名患者（B004, B005）在DBS啟動后的數(shù)天內(nèi)表現(xiàn)出明顯的過度抑制行為。神經(jīng)記錄顯示，這些行為觀察結(jié)果與神經(jīng)模式變化相對應，晝夜節(jié)律模式的振幅在過度抑制期顯著降低。DBS參數(shù)調(diào)整后，這些行為得到緩解。 神經(jīng)預測性與臨床反應：通過比較臨床反應期和非反應期的9 Hz功率熱圖，發(fā)現(xiàn)臨床反應期的晝夜節(jié)律性顯著減弱，而非反應期的晝夜節(jié)律性則持續(xù)存在。日常神經(jīng)活動模式進一步證實了這一點，反應者的模式更加分散和不規(guī)則，而非反應者的模式則保持高度的節(jié)律性和可預測性。 神經(jīng)可預測性與臨床反應 通過構(gòu)建日常神經(jīng)活動模式，研究人員進一步分析了這一晝夜節(jié)律性。在DBS啟動前和非反應者狀態(tài)下，神經(jīng)活動具有較高的可預測性。然而，在臨床反應期（即癥狀減輕期），這一可預測性顯著降低。研究人員使用線性和非線性自回歸模型以及樣本熵來量化這一變化，發(fā)現(xiàn)臨床反應與神經(jīng)活動的可預測性降低密切相關(guān)。 研究人員使用多種統(tǒng)計模型來分析這些神經(jīng)數(shù)據(jù)，并驗證其與臨床狀態(tài)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明，線性和非線性自回歸模型比余弦模型更能區(qū)分臨床反應和非反應。具體來說，線性自回歸模型在識別臨床狀態(tài)變化方面表現(xiàn)最好，模型的預測準確性顯著高于余弦模型和樣本熵。 為了進一步驗證這些結(jié)果，在隊列2的七名患者中進行了預測性測試。這些患者的數(shù)據(jù)較為有限，但仍然觀察到類似的趨勢：臨床反應者的神經(jīng)活動模式分散且不規(guī)則，而非反應者的神經(jīng)活動模式則保持高度的節(jié)律性和可預測性。這表明這些神經(jīng)特征具有一定的普遍性和可推廣性。 該研究通過長時間的顱內(nèi)記錄和詳細的數(shù)據(jù)分析，揭示了OCD患者在接受DBS治療前后的神經(jīng)活動模式變化。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解OCD的神經(jīng)生理基礎提供了新的視角，還為優(yōu)化DBS治療策略提供了重要依據(jù)。 OCD是一種復雜的精神疾病，其病理機制涉及多個層面的神經(jīng)和心理因素。傳統(tǒng)的癥狀學分類方法在診斷和治療中存在一定的局限性。現(xiàn)代精神病學研究越來越關(guān)注疾病的機制性框架，例如美國國立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）的研究領域標準（Research Domain Criteria，RDoC）。該框架以基本神經(jīng)行為構(gòu)造為定義，跨越診斷界限，旨在更好地理解和治療精神疾病。 在OCD的病理軸中，回避行為是一個重要的特征。患者通過重復特定行為來避免痛苦或傷害。例如，污染型OCD患者會通過不斷洗手來避免細菌，而其他類型的患者則會通過重復某些動作來避免負面后果。這種行為的僵化和堅持性反映了患者的認知靈活性不足。 研究發(fā)現(xiàn)，通過DBS治療可以調(diào)節(jié)VS區(qū)域的神經(jīng)活動，從而影響患者的行為模式。這一發(fā)現(xiàn)支持了將關(guān)鍵診斷特征錨定在認知控制框架內(nèi)的觀點，有助于推進對OCD病理機制的理解，并優(yōu)化監(jiān)測和治療策略。 此外，研究也揭示了神經(jīng)數(shù)據(jù)與臨床狀態(tài)之間的密切關(guān)系。通過長時間、連續(xù)的神經(jīng)記錄，可以更準確地捕捉到OCD患者在不同臨床狀態(tài)下的神經(jīng)活動模式。這一方法不僅提高了數(shù)據(jù)的時間分辨率，還提供了一種更自然、被動的數(shù)據(jù)獲取方式，使得研究結(jié)果更貼近患者的實際生活。 未來的研究可進一步改進行為量化的方法，提高其客觀性和精細度。例如，結(jié)合穿戴設備提供的高時間分辨率行為數(shù)據(jù)與神經(jīng)記錄，可以更詳細地研究從DBS啟動到臨床穩(wěn)定期的神經(jīng)行為軌跡。這一轉(zhuǎn)變將使OCD和其他精神疾病的研究更加深入，并最終改善治療效果和患者的生活質(zhì)量。 總之，該研究通過識別OCD患者在DBS治療前后的神經(jīng)生物標志物，揭示了神經(jīng)活動模式與臨床狀態(tài)之間的關(guān)系，為理解和治療OCD提供了新的思路和方法。