來源：生物谷 一項新的研究中，來自貝勒醫學院和劍橋大學等研究機構的研究人員發現，人類基因 TRPC5 的改變會導致肥胖癥和產后抑郁癥。相關研究結果于2024年7月2日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression”。 研究團隊通過細胞、動物模型及人體的綜合考察，發現TRPC5在下丘腦這一關鍵腦區中扮演著重要角色——其調控著從進食、焦慮，到社交與母性關懷的多重先天行為。 論文共同通訊作者、劍橋大學代謝與醫學教授Sadaf Farooqi博士說，“我們對TRPC5在肥胖癥和產后抑郁癥中作用的研究始于發現兩個無血緣關系的男孩的X染色體缺失了一小部分，其中就包括這個基因。這兩個男孩有強烈的尋食行為、嚴重肥胖癥和其他行為的異常改變。而他們的母親都患有肥胖癥、焦慮癥和產后抑郁癥。我們驚異地發現，她們體內的均有一條X染色體中缺少TRPC5基因。” 肥胖癥和產后抑郁癥是全球性的重大健康問題。根據世界衛生組織的數據，自1990年以來，成年肥胖人群激增逾一倍，青少年肥胖率更是翻了四番。而產后抑郁癥，則困擾著10%-15%的新生母親，與嚴重的產婦健康問題緊密相關。在全球范圍內，產后抑郁癥仍然是導致婦女自殺死亡的主要原因之一。 與大腦的聯系 論文共同通訊作者、貝勒醫學院USDA/ARS兒童營養研究中心基礎科學副主任、兒科營養學教授Yong Xu博士說，“以前的研究表明，破壞大腦中的Trpc5基因會引發小鼠食量劇增、能量消耗驟減，并由此迅速引發肥胖。” 在這項新的研究中，Xu 實驗室和 Farooqi 實驗室合作研究了 TRPC5 在肥胖癥和產后抑郁癥中的作用。通過結合各實驗室的專長，他們得以證實TRPC5是肥胖癥、產后抑郁癥和其他人類行為的重要調節因子。 為了探究TRPC5基因缺陷患者體內特征的內在機制，研究團隊精心構建了一種攜帶人類基因變異的小鼠模型。實驗結果顯示，攜帶有TRPC5突變的雄性小鼠，在高脂飲食下體重迅速攀升，同時表現出焦慮、過度興奮及社交能力減弱。而攜帶有相同基因突變的雌性小鼠，則在產后展現出類似抑郁癥的行為，母子互動深受影響。有趣的是，未生育的雌性小鼠并未顯現抑郁癥狀。 Xu博士總結：“實驗有力證明，人類TRPC5基因缺陷所呈現的特征與行為模式，在我們的小鼠模型中得到了完美復制，進而確認了TRPC5在哺乳動物先天行為調控中的核心地位?！?/P>
在探究TRPC5作用機制的過程中，研究團隊發現，TRPC5的調控效應至少涉及下丘腦中的兩種關鍵神經元——Pomc神經元與催產素神經元。下丘腦弓狀核中的Pomc神經元，通過抑制食物攝取來維持體重平衡，其中近90%的細胞表達Trpc5?；蚋蓴_實驗證實，Trpc5的缺失會削弱Pomc神經元抑制小鼠食欲的能力。 此外，研究人員還在小鼠下丘腦室旁核（paraventricular nucleus, PVH）的催產素神經元中發現了高水平的Trpc5表達。眾所周知，大腦中這組特定神經元主要負責調節能量平衡，對壓力、情緒及社會行為，尤其對母嬰關系會產生深遠影響。 Xu說，“除小鼠下丘腦室旁核催產素神經元中的Trpc5基因，導致雄性與雌性小鼠出現嚴重暴食與肥胖現象，雌性小鼠產后抑郁行為加劇，母性關懷銳減。反之，向攜帶缺陷基因的小鼠神經元中過表達功能性Trpc5基因，則能有效緩解上述狀況。這一系列實驗共同揭示，催產素神經元表面的Trpc5，是先天性母性行為的幕后推手?！?/P>
Farooqi博士強調：“我們的研究成果，不僅深化了對肥胖癥與產后抑郁癥遺傳基礎和神經機制的理解，更為臨床診斷帶來了實質性的指導意義。篩查TRPC5基因，將為這兩種疾病的臨床診斷提供堅實的科學依據。并且，更重要的是，TRPC5在疾病中的核心作用，預示著針對該蛋白的治療策略，有望開辟全新的治療途徑?！?/P>
參考資料： Yongxiang Li et al. Loss of Transient Receptor Potential Channel 5 Causes Obesity and Postpartum Depression. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.001.