來源：網絡 最近，韓國科學技術研究院（KIST）與高麗大學、蔚山大學等機構研究者們合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊發表的最新研究成果，就揭示了化療“名將”紫杉醇能夠參與三陰性乳腺癌（TNBC）免疫+化療聯合治療的關鍵：紫杉醇能有效激活腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），增強它們的抗原交叉呈遞能力，從而正向調節抗癌免疫應答！ 研究顯示，TNBC微環境內的TAMs存在可與紫杉醇結合的Toll樣受體4（TLR4），所以紫杉醇能夠借此調動TAMs，使它們成為CD8+T細胞抗癌的重要助力，而且這種效應還能與PD-1抑制劑治療實現互補，或許正是紫杉醇用于TNBC治療的獨門優勢[1]。 早在2018年的一項研究中，紫杉醇就體現了對TAMs的調節作用（也為TLR4依賴性），能使TAMs向有利抗癌的M1型極化，且這可能是作用不亞于抑制微管蛋白聚合的紫杉醇抗癌機制[2]。但以今天的眼光來看，早前的研究沒同時分析一下CD8+T細胞，信息量實在有點偏少。為了更深入的探索，韓國學者們選擇了治療難度大、且常用到紫杉醇的TNBC展開分析。 基于開源的TNBC單細胞測序數據庫和空間轉錄組學數據，研究者們首先確認TNBC微環境中的TAMs（CD45.2+CD11b+F4/80+），確實是主要表達TLR4的細胞類型，它們也最有可能響應紫杉醇的調控，而且在對紫杉醇治療有應答的患者中，TLR4信號通路活性還會明顯增強，同時活性增強的還有抗原交叉呈遞相關通路及IFN-α/γ等關鍵抗癌通路。 研究者們隨即開始在細胞實驗中探索紫杉醇對TAMs具體的調控作用：對紫杉醇處理骨髓源性巨噬細胞（iBMDMs）的轉錄組學分析顯示，iBMDMs發生了明顯的重編程，免疫抑制性顯著減弱，而與抗原呈遞及胞吞作用相關的基因表達上調最顯著，其中就包括VAMP8等處理MHC分子、參與抗原交叉呈遞過程的關鍵基因；而紫杉醇使iBMDMs發生的重編程，也必須依賴TLR4的存在，敲除TLR4或抑制其功能，重編程效應就不復存在了。 把實驗放到癌癥模型小鼠身上進行時，紫杉醇對TAMs的重編程就轉化為了明確的免疫調節作用，即TLR4依賴性且基于抗腫瘤免疫的抑癌效應，TAMs也不負眾望地通過抗原呈遞（借助MHC1類抗原示蹤），成為激活TNBC微環境內CD8+T細胞抗癌的主力；但研究者們同時觀察到，隨著CD8+T細胞被激活并向腫瘤浸潤，癌細胞也上調了PD-L1表達來反制。 那在紫杉醇治療基礎上，再聯合免疫治療又會如何呢？實驗顯示，雖然PD-1抑制劑單藥治療對TNBC抑癌作用有限，符合關鍵臨床研究中的表現，但與紫杉醇聯合就能顯著抑癌，腫瘤微環境內也再度呈現了TLR4依賴性的TAMs和CD8+T細胞激活，這無疑說明了紫杉醇對TAMs的TLR4依賴性調節，是聯合治療起效不可或缺的前提條件。 研究者們表示，雖說紫杉醇對TAMs的正向調節作用非常“誘人”，但既往研究也顯示TLR4信號可能是把雙刃劍，其過表達可能會導致癌細胞對紫杉醇耐藥[3]，因此需要更進一步明確紫杉醇在發揮免疫調節作用時的最佳劑量和用法，按節拍化療模式給藥可能更有效。 參考文獻： [1]Choi Y, Kim S A, Jung H, et al. Novel insights into paclitaxel’s role on tumor-associated macrophages in enhancing PD-1 blockade in breast cancer treatment[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(7): e008864. [2]Wanderley C W, Colon D F, Luiz J P M, et al. Paclitaxel reduces tumor growth by reprogramming tumor-associated macrophages to an M1 profile in a TLR4-dependent manner[J]. Cancer Research, 2018, 78(20): 5891-5900. [3]Rajput S, Volk-Draper L D, Ran S. TLR4 is a novel determinant of the response to paclitaxel in breast cancer[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2013, 12(8): 1676-1687.