來源：生物世界 上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心凌代舜教授團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李方園教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Nanotechnology 期刊發(fā)表了題為：An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy 的研究論文。 該研究首次開發(fā)了一種具有代謝酶活性的“人工代謝酶”——FeMoO4納米催化劑，其具有雙活性中心——鐵（Fe2+）和四面體鉬（Mo4+），反映了典型代謝酶黃嘌呤氧化酶（XOR）的特征結(jié)構(gòu)。通過空間動(dòng)態(tài)代謝組學(xué)結(jié)合腫瘤相關(guān)代謝物的評(píng)估，該研究證明 了FeMoO4代謝酶催化腫瘤中豐富的黃嘌呤代謝轉(zhuǎn)化為尿酸，隨后的代謝調(diào)整協(xié)調(diào)了與免疫細(xì)胞的串?dāng)_，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的腫瘤特異性的代謝激活免疫治療，為癌癥提供了一種新的潛在治療途徑。 該研究在癌癥治療中引入了一種創(chuàng)新范式，通過人工代謝酶的干預(yù)，腫瘤細(xì)胞在代謝上被重新編程，以自主調(diào)節(jié)并直接與免疫細(xì)胞相互作用，用于腫瘤細(xì)胞特異性代謝治療。 類酶納米催化劑（也稱為納米酶）的出現(xiàn)具有變革性潛力，能夠克服困擾天然酶的內(nèi)在限制，包括成本、穩(wěn)定性和復(fù)雜的保存等問題。在過去的幾十年里，納米酶領(lǐng)域以驚人的速度蓬勃發(fā)展，涵蓋了大量精心設(shè)計(jì)的材料，旨在模擬各種天然酶，包括氧化還原酶、水解酶、裂合酶等等。然而，制造具有多金屬代謝酶樣特征的合成納米酶仍是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。在原子尺度上，協(xié)調(diào)高異質(zhì)金屬原子負(fù)載量和原子嵌入金屬氧化物基質(zhì)中的活性催化位點(diǎn)的復(fù)雜性，是一個(gè)有待解決的難題。 在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)的靈感源自典型的代謝催化劑——黃嘌呤氧化酶（XOR），其涉及黃嘌呤（Xanthine）向尿酸（UA）的轉(zhuǎn)化，其特點(diǎn)是基于鐵（Fe）和四面體鉬（Mo）的雙重催化輔因子。XOR與各種癌癥（尤其是XOR表達(dá)水平低的癌癥）預(yù)后不良相關(guān)，突顯了其對(duì)炎癥反應(yīng)的影響。 此外，還有研究顯示了某些黃嘌呤衍生物免疫抑制特性以及尿酸在增強(qiáng)抗腫瘤免疫方面的顯著作用，強(qiáng)調(diào)了XOR在這項(xiàng)研究過程中的關(guān)鍵相關(guān)性。利用這一見解，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種獨(dú)特的腐蝕-吸附-固定化程序，通過將鐵原子以1:1的化學(xué)計(jì)量比摻入到MoO3-x催化劑中，并伴隨著原子重排成四面體催化框架，來合成FeMoO4納米催化劑，作為一種人工代謝酶， 隨后出現(xiàn)的代謝酶作為一種兼具Fe2+和四面體Mo4+活性中心的構(gòu)建體，無縫模擬了XOR催化。 當(dāng)其到達(dá)含有低水平XOR和升高的黃嘌呤底物的腫瘤細(xì)胞時(shí)，F(xiàn)eMoO4代謝酶能夠熟練地促使黃嘌呤快速轉(zhuǎn)化為過量的尿酸（UA），隨后無縫地觸發(fā)巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子（例如IL-1β），從而驅(qū)動(dòng)具有免疫刺激作用的M1型巨噬細(xì)胞的極化，以及其他免疫細(xì)胞（例如樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞）的激活。 有趣的是，這種代謝調(diào)節(jié)促進(jìn)了與免疫細(xì)胞的細(xì)胞間代謝串?dāng)_（Crosstalk），以影響其功能和命運(yùn)決策，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起協(xié)同攻擊——這種協(xié)同作用推動(dòng)了靶向腫瘤細(xì)胞的特異性代謝治療。 由于腫腫瘤內(nèi)PD-1/PD-L1表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)eMoO4代謝酶具有與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用的潛力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)eMoO4代謝酶顯著抑制了B16黑色素瘤的腫瘤生長，并且在與抗PD-1抗體協(xié)同作用時(shí)取得了更優(yōu)越的治療效果，進(jìn)一步抑制了腫瘤生長速率，延長了小鼠生存期。FeMoO4代謝酶具有克服免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）和增強(qiáng)腫瘤PD-L1表達(dá)的潛力，可能為提高檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)率提供了一個(gè)強(qiáng)有力的替代方案。 該研究開發(fā)的人工代謝酶展示了在代謝層面上對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向工程的潛力，它本身就像是一個(gè)引發(fā)免疫系統(tǒng)激活的“火花”。 總的來說，該研究在癌癥治療中引入了一種創(chuàng)新范式，通過人工代謝酶的干預(yù)，腫瘤細(xì)胞在代謝上被重新編程，以自主調(diào)節(jié)并直接與免疫細(xì)胞相互作用，用于腫瘤細(xì)胞特異性代謝治療。