來源：生物世界 在過去的一個世紀里，人類的預期壽命顯著提升，在“活得長”方面取得突破。然而，目前健康壽命（healthspan，“活得好”的壽命）和自然壽命（lifespan）之間仍存在較大差距，原因在于生命晚期身體機能大幅減退和各種慢性疾病導致老年人健康狀態的急劇下降嚴重影響了其生活質量。 所以，“活得長”并不一定就能“活得好”。如何實現延長自然壽命的同時減緩身體機能退化，從而延長健康壽命是當前衰老研究的核心目標。另外，Nature Aging 發表的一樣分析預測，每延長健康壽命一年將帶來38萬億美元的效益【1】，更加說明了延長健康壽命的重要性。 細胞衰老是指細胞在氧化應激、端粒縮短、輻射等多種應激條件誘導下呈現的不可逆細胞周期停滯狀態。衰老過程中衰老細胞的累積是導致身體機能退化和壽命縮短的一個重要原因【2】。高表達p21（p21high）是衰老細胞的特征之一，此前，美國康涅狄格大學徐銘課題組報道了一種用于追蹤和調控體內衰老細胞的新型p21-Cre轉基因小鼠模型，發現自然衰老和肥胖模型小鼠體內多種組織存在p21high細胞，且清除該群衰老細胞有效提升老年小鼠身體機能以及改善肥胖相關的胰島素抵抗【3、4】，提示了靶向p21high細胞在衰老相關疾病治療以及延緩衰老方面的潛在價值。關于靶向p21high細胞是否可以延長自然壽命和健康壽命，還有待系統研究。 2024年8月6日，康涅狄格大學衰老研究中心徐銘課題組（王斌生博士和王麗超博士為共同第一作者）在 Cell Metabolism 期刊發表了題為：Intermittent clearance of p21-highly-expressing cells extends lifespan and confers sustained benefits to health and physical function 的研究論文【5】。 該研究對自然衰老小鼠健康狀況和身體機能的終身動態水平進行了追蹤，發現間歇性清除p21high細胞不僅延長了老年小鼠27%的剩余自然壽命、降低了43%的死亡風險，而且顯著改善老年小鼠生命周期的每個階段的身體機能和健康指數，從而揭示了靶向p21high細胞對減緩衰老過程和促進健康衰老的作用。 在這項最新研究中，研究團隊選取20月齡的老年小鼠（相當于人類60歲左右），通過轉基因手段每月進行一次p21high衰老細胞全身清除的處理。壽命分析結果顯示，清除p21high衰老細胞后，P/D小鼠的中位壽命較未清除的對照P小鼠顯著延長（898天 vs 977天，相當于人類的85-90歲 vs 95-100歲），并且小鼠的最長壽命也得到了顯著的提高。其中，兩組小鼠體重和脂肪含量并無明顯差別，表明其壽命延長機制可能與基于熱量限制的干預措施不同。值得一提的是，盡管清除p21high衰老細胞后的小鼠平均要比對照組多活3個月左右，兩組小鼠在死亡時的腫瘤負荷與各種疾病數量并無明顯區別，提示p21high細胞的清除延緩了機體的衰老過程，對壽命的延長作用并不是通過減輕某種單一疾病而實現。 在驗證了“活得長”之后，研究團隊繼續探討清除p21high衰老細胞后的小鼠是否“活得好”。目前大多數關于健康壽命（“活得好”）的研究僅局限于在短期處理后的一個或幾個時間點評估身體機能或組織功能，而生命晚期的健康水平并未引起足夠重視，從而無法區分這些健康益處是暫時的還是可以長期維持的。 為了更準確的評估健康壽命，研究團隊從小鼠20月齡（相當于人類60歲左右）開始，每月評估其健康狀況和身體機能，直至自然死亡，從而全面評估處理后小鼠的健康動態。結果顯示，P/D小鼠在清除p21high細胞后各階段的身體機能顯著改善，虛弱進程減緩。令人振奮的是，盡管P/D小鼠平均壽命比P小鼠長，它們在接近自然死亡時的健康狀況和身體機能明顯優于P小鼠，意味著其健康壽命得以延長。與其他衰老細胞清除策略比較（包括清除p16high細胞、達沙替尼與槲皮素聯用），清除p21high細胞對健康壽命的延長作用更加明顯。此外，P/D小鼠代謝功能、心臟功能和肝功能指數明顯優于P小鼠，表明了間歇性清除p21high細胞可以改善自然衰老過程中各種組織功能。 為了進一步研究自然衰老小鼠體內p21high細胞，研究團隊利用流式分選分別富集了脂肪組織中血管基質組分（SVF）p21high細胞和非p21high細胞進行單細胞轉錄組測序。研究結果發現SVF中各細胞類型均含有不同比例的p21high細胞，與非p21high細胞相比，p21high細胞G2/M細胞周期比例降低。對其中5種主要細胞類型進行基因集富集分析，結果發現多種炎癥信號通路在各種細胞類型的p21high細胞中均有顯著富集。研究團隊接下來對兩組老年小鼠的脂肪、肝臟、肌肉和心臟組織進行bulk RNA-seq分析，發現p21high細胞的清除明顯減弱各組織炎癥水平，另外血清中炎癥因子水平也顯著降低，提示炎癥相關通路在p21high細胞促進機體衰老中可能發揮著重要作用。 總的來說，該研究發現，清除p21high細胞能延長老年小鼠的自然壽命和健康壽命，并顯著改善老年組織的功能。體內不同細胞類型中的p21high細胞具有相對保守的促炎特性，p21high衰老細胞有望成為實現健康衰老的潛在治療靶點。 論文鏈接： 1. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00080-0 2. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9 3. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00107-6 4. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00530-1 5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.006