來(lái)源：奇點(diǎn)糕 流行病學(xué)研究表明，AMI后的并發(fā)癥和過(guò)早死亡往往與這種精神紊亂有關(guān)。有意思的是，對(duì)AMI后大腦活動(dòng)的功能成像研究揭示了獎(jiǎng)賞回路的變化，它是調(diào)節(jié)積極性和情緒的重要回路，主要基于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的多巴胺能神經(jīng)傳遞。VTA多巴胺能神經(jīng)元的激活可以調(diào)節(jié)免疫活動(dòng)，而免疫系統(tǒng)在AMI后的炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)和心臟重塑中起著關(guān)鍵作用。 基于這樣的潛在關(guān)聯(lián)，以色列理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)研究，他們發(fā)現(xiàn)，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)元激活改善了AMI后的心臟重塑和血管形成，這些影響存在幾種生理機(jī)制，包括免疫變化和肝臟腎上腺素能輸入減少，后者導(dǎo)致了肝臟中補(bǔ)體C3產(chǎn)生增加，繼而誘導(dǎo)了AMI后的恢復(fù)。研究結(jié)果發(fā)表在《自然·心血管研究》雜志上。 為了直接地了解大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)活動(dòng)對(duì)AMI后恢復(fù)的影響，研究人員通過(guò)左前降支冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)構(gòu)建了AMI小鼠模型，并誘導(dǎo)VTA激活。在發(fā)生AMI后，小鼠的心肌受損，表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，在14天的時(shí)間里，對(duì)照組的平均LVEF由42.5±1.6%下降至24.5±3%，相比之下，接受了14天VTA誘導(dǎo)激活的干預(yù)組由40.8±1.9%上升至48.2±4.1%。 除了LVEF外，干預(yù)組小鼠其他心臟功能相關(guān)指標(biāo)的變化也明顯更好，收縮末期容積（ESV）和舒張末期容積（EDV）顯著低于對(duì)照組，表明了對(duì)左心室擴(kuò)張的預(yù)防和左心室收縮的改善，每搏輸出量（SV）顯著高于對(duì)照組，意味著心臟泵血功能改善。 AMI后，心肌會(huì)出現(xiàn)廣泛纖維化，適應(yīng)性恢復(fù)受損，因此，瘢痕組織的占比與心肌收縮能力和全身血供是相關(guān)的。既然干預(yù)組小鼠的心臟功能顯著改善，相應(yīng)的，研究人員也發(fā)現(xiàn)，它們相比對(duì)照組，纖維化明顯減少，而且分布比較零散，平均纖維化面積不到對(duì)照組的一半（21±4.2% vs. 44.9±4.2%）。 復(fù)雜的心肌免疫反應(yīng)是瘢痕組織形成梗死重塑的關(guān)鍵因素，因此，AMI后的免疫反應(yīng)既有有益的影響，也有有害的影響，尋求一種平衡對(duì)于AMI恢復(fù)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。在干預(yù)組小鼠中，研究人員檢測(cè)到白細(xì)胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平顯著下降，二者在激活梗死肌成纖維細(xì)胞和誘發(fā)成纖維細(xì)胞膠原沉積中起重要作用。 在心肌自身的局部免疫細(xì)胞群中，AMI后第4天，與對(duì)照組相比，干預(yù)組小鼠的總體免疫細(xì)胞減少，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量也顯著減少。研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了蛋白質(zhì)組分析，選擇的是AMI后第4天小鼠心臟頂端的部分，這是受AMI影響最大的部分。 他們發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組小鼠與代謝和分解代謝過(guò)程相關(guān)的蛋白，以及與凋亡和細(xì)胞應(yīng)激相關(guān)的蛋白表達(dá)減少，另外，與免疫反應(yīng)和補(bǔ)體激活有關(guān)的蛋白表達(dá)增加，尤其是補(bǔ)體C3，C3此前被發(fā)現(xiàn)參與了一些適應(yīng)性恢復(fù)過(guò)程，并與肌肉損傷后的缺血性纖維化減輕，以及調(diào)節(jié)肝臟再生有關(guān)，C3還能夠促進(jìn)血管生成，這也是AMI后心肌恢復(fù)的關(guān)鍵因素。 因此，干預(yù)組小鼠C3水平的增加與心臟功能的改善是一致的。 肝臟是補(bǔ)體C3的主要產(chǎn)生者，但在局部組織和外周免疫器官，如脾臟，也可以產(chǎn)生。對(duì)AMI小鼠心臟、脾臟和肝臟的反轉(zhuǎn)錄PCR分析顯示，僅有肝臟中C3增加。這表明，VTA的激活通過(guò)調(diào)節(jié)肝功能來(lái)影響C3的水平。 那么，VTA是如何影響肝功能的？研究人員進(jìn)行了VTA與肝臟之間的神經(jīng)元通路追蹤，確定了幾個(gè)在神經(jīng)解剖學(xué)上與肝臟相連的大腦區(qū)域，包括控制交感神經(jīng)活動(dòng)的延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVLM），去甲腎上腺素的主要來(lái)源藍(lán)斑（LC），以及去甲腎上腺素能A5核、孤束核和迷走神經(jīng)背核。 為了確定VTA激活是否會(huì)引起肝臟交感神經(jīng)活動(dòng)的特定變化，研究人員檢測(cè)了AMI后肝臟中的去甲腎上腺素水平，與對(duì)照組相比，干預(yù)組小鼠顯著下降，去甲腎上腺素水平的下降使得C3水平升高。 在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)顯示，相比對(duì)照組，干預(yù)組以及含C3的肝蛋白提取物都能夠更有效地誘導(dǎo)血管形成，而使用特異性C3裂解抑制劑抑制C3后，肝蛋白提取物與對(duì)照組則沒(méi)有顯著差異。這表明，VTA的激活減少了肝臟的腎上腺素能輸入，導(dǎo)致肝臟中補(bǔ)體C3的產(chǎn)生增加，繼而誘導(dǎo)新血管形成。在小鼠中進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)得到了同樣的結(jié)果。 綜上所述，這項(xiàng)研究在大腦網(wǎng)絡(luò)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)與AMI后的心臟恢復(fù)之間建立了因果關(guān)系，目前有許多方法可以積極地刺激獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)，包括藥物和生物干預(yù)，以及超聲等非侵入性方法，因此，研究結(jié)果可能會(huì)為心臟病發(fā)作的治療提供臨床可用的方法，引入新治療途徑。