來(lái)源：生物世界 浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/雙腦中心胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)在2018年和2023年的兩篇 Nature 論文中分別闡明了氯胺酮的快速和長(zhǎng)效抗抑郁神經(jīng)機(jī)制，共同提示了外側(cè)韁核作為一個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)在氯胺酮的抗抑郁作用中發(fā)揮了極其重要的作用。然而之前的工作仍然遺留了兩個(gè)重要的未解難題： 1、氯胺酮的靶點(diǎn)分子—NMDA型谷氨酸受體—在大腦廣泛表達(dá)，那氯胺酮究竟是同時(shí)作用于全腦還是有特異性的靶向腦區(qū)？ 2、前人研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮在海馬、皮層等腦區(qū)起作用，那么這些腦區(qū)和外側(cè)韁核的作用之間有什么聯(lián)系？ 2024年8月9日，胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)（博士后陳敏為第一作者）在 Science 期刊發(fā)表題為：Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究論文。 作為該團(tuán)隊(duì)氯胺酮研究三部曲之三，該研究工作在前期的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步回答了外側(cè)韁核為什么成為了氯胺酮作用首先靶向的腦區(qū)，揭示了該腦區(qū)特異性作用的神經(jīng)基礎(chǔ)，并描述了從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)之間上下游信號(hào)通路的聯(lián)系。 這一研究成果進(jìn)一步豐富了團(tuán)隊(duì)提出的以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機(jī)制理論體系，為研究氯胺酮的抗抑郁神經(jīng)機(jī)制提供了全新的視角，為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供了理論支持。 氯胺酮的主要分子靶點(diǎn)是NMDA谷氨酸受體。然而，NMDA受體在全腦是廣泛表達(dá)分布的。因此，一個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題由此產(chǎn)生：氯胺酮在發(fā)揮其抗抑郁作用時(shí)是同時(shí)作用于全腦的NMDA受體還是特異性作用于一個(gè)或者少量的關(guān)鍵腦區(qū)，進(jìn)而啟動(dòng)下游的一系列反應(yīng)最終實(shí)現(xiàn)其抗抑郁的作用效果。 為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)在慢性束縛應(yīng)激抑郁造模的小鼠上腹腔注射抗抑郁劑量（10mg/kg）的氯胺酮，然后在給藥后1小時(shí)分別制備外側(cè)韁核和海馬CA1的腦片，電生理記錄NMDA受體介導(dǎo)的突觸電流，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯胺酮特異性抑制了外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體電流而對(duì)海馬椎體神經(jīng)元的NMDA受體電流沒(méi)有明顯的抑制作用。除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還在活體動(dòng)物水平上進(jìn)一步驗(yàn)證了氯胺酮注射只抑制了外側(cè)韁核神經(jīng)元的放電而沒(méi)有影響海馬椎體神經(jīng)元的活動(dòng)性。因此，離體和在體電生理的實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同提示了氯胺酮對(duì)NMDA受體的抑制作用具有腦區(qū)特異性。 氯胺酮腦區(qū)特異性作用神經(jīng)機(jī)制 針對(duì)氯胺酮腦區(qū)特異性作用的可能神經(jīng)機(jī)制，結(jié)合氯胺酮作為活動(dòng)性依賴的藥物特點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)首先猜測(cè)可能是由于不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)性高低差異造成的。在體電生理記錄的實(shí)驗(yàn)結(jié)果確實(shí)顯示在抑郁狀態(tài)下外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動(dòng)性明顯高于海馬椎體神經(jīng)元。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)利用光遺傳抑制外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動(dòng)性或者是用化學(xué)遺傳增強(qiáng)海馬神經(jīng)元的活動(dòng)性，成功逆轉(zhuǎn)了這兩個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元對(duì)于氯胺酮的敏感性，由此證明了神經(jīng)元活動(dòng)性確實(shí)影響了氯胺酮的作用效果。除此之外，研究團(tuán)隊(duì)在研究過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)了外側(cè)韁核神經(jīng)元和海馬神經(jīng)元的一處不同：外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸外NMDA受體儲(chǔ)備明顯小于海馬神經(jīng)元。該特征使得外側(cè)韁核神經(jīng)元突觸NMDA受體被氯胺酮抑制之后其電流更難以恢復(fù)。 綜上所述，氯胺酮活動(dòng)依賴的藥物特性、不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)性高低以及不同腦區(qū)突觸外NMDA受體的儲(chǔ)備等原因共同導(dǎo)致了氯胺酮作用的腦區(qū)特異性作用。 氯胺酮的腦區(qū)特異性作用 實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)氯胺酮在naïve非抑郁動(dòng)物上不具有和在抑郁動(dòng)物上類似的抑制效果，說(shuō)明氯胺酮的作用除了具有腦區(qū)特異性還具有狀態(tài)依賴的特點(diǎn)，而這一特點(diǎn)很可能和外側(cè)韁核神經(jīng)元在抑郁狀態(tài)下具有更高的神經(jīng)元活動(dòng)性相關(guān)，這同樣符合理論猜想。 外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始靶點(diǎn)腦區(qū) 上述研究結(jié)果都提示了外側(cè)韁核的NMDA受體是氯胺酮作用的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)。為了更加有力地證明這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)轉(zhuǎn)基因品系小鼠結(jié)合病毒的方式特異性局部敲除外側(cè)韁核神經(jīng)元的NR1（NMDA受體的亞基），發(fā)現(xiàn)局部基因敲除小鼠表現(xiàn)出抗抑郁的行為學(xué)表型。且在敲除小鼠上，氯胺酮不再具有快速抗抑郁的作用效果。該結(jié)果說(shuō)明了外側(cè)韁核的NMDA受體確實(shí)是氯胺酮抗抑郁作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。 過(guò)去的一些研究提示了除了外側(cè)韁核這個(gè)腦區(qū)，還有一些其他的腦區(qū)參與了氯胺酮的抗抑郁作用，團(tuán)隊(duì)在研究過(guò)程也發(fā)現(xiàn)雖然氯胺酮腹腔注射沒(méi)有明顯抑制海馬神經(jīng)元的NMDA受體，但是在海馬引起了5-HT和BDNF的升高。為了闡明氯胺酮對(duì)外側(cè)韁核的抑制作用和其他腦區(qū)之間的聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)在外側(cè)韁核局部敲除NR1的小鼠上腹腔注射氯胺酮，發(fā)現(xiàn)氯胺酮原本在海馬引起的5-HT和BDNF升高明顯減弱的。這一結(jié)果提示了外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始腦區(qū)，其在海馬引起的反應(yīng)很可能是作為下游反應(yīng)參與了氯胺酮的抗抑郁作用。 這項(xiàng)研究首先發(fā)現(xiàn)了氯胺酮的腦區(qū)特異性作用和狀態(tài)依賴的特點(diǎn)，繼而給出了一個(gè)統(tǒng)一的機(jī)制解釋。從藥物特性的角度出發(fā)，為氯胺酮的抗抑郁機(jī)制研究提供了獨(dú)特的視角，為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發(fā)改造提供了理論指導(dǎo)。這項(xiàng)研究還探究了外側(cè)韁核腦區(qū)和其他腦區(qū)在氯胺酮抗抑郁作用中的先后聯(lián)系，嘗試將團(tuán)隊(duì)提出的理論體系和領(lǐng)域內(nèi)其他研究作一個(gè)連結(jié)，希望最終能夠幫助破解氯胺酮抗抑郁之謎。