來源：生物谷 近日，一篇發表在國際雜志Nature Cardiovascular Research上題為“Myocardial ultrastructure of human heart failure with preserved ejection fraction”的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學等機構的科學家們揭示了肥胖如何改變一種特殊類型的心力衰竭——保留射血分數的心力衰竭（HFpEF）的肌肉結構。 HFpEF占全球心力衰竭病例的一半以上，在美國，每年因此導致的心力衰竭案例超過350萬。最初，這種心臟病形式與高血壓有關，隨后患者機體會發生過量的肌肉生長（肥大，hypertrophy）。近20年來，HFpEF頻繁出現在嚴重肥胖和糖尿病患者中，但至今缺乏有效的針對性治療。開發新型療法的關鍵障礙在于對人類心臟組織的深入理解不足，仍不能識別到底是哪些具體結構出現了異常。鑒于HFpEF患者的住院率和五年內高達30%-40%的死亡率，理解病因變得尤為迫切。 醫學博士David Kass強調，HFpEF（心衰伴保留射血分數）是一個錯綜復雜的健康狀況，它牽涉到多個器官的功能失調，患者的體驗與心臟功能衰退的癥狀極為相似。然而，HFpEF的獨特之處在于，患者的心臟泵血能力并未受損，問題出在其他方面，導致了心力衰竭的表現。以往嘗試用常規的心力衰竭藥物來控制HFpEF往往收效甚微，但令人鼓舞的是，原本用于治療糖尿病和肥胖的藥物在這一領域展現了積極的療效。 具體來講，用于治療糖尿病的藥物—SGLT2抑制劑（鈉葡萄糖協同共轉體2抑制劑，sodium glucose transporter 2 inhibitor）是目前唯一一種被證實有效的HFpEF藥物，其不僅能改善患者的機體癥狀，還能降低患者長期再住院率和死亡率終點。減肥藥物GLP1-受體激動劑如今已經被測試，并發現其能改善HFpEF患者的疾病癥狀，而且目前研究人員正在進行研究來確定是否類似的硬終點（hard end-point，死亡率降低，因心力衰竭而住院）或許就是可能的結果，因此，這些藥物已經被證明不僅對于糖尿病患者有效，而且對于HFpEF也有效。 為了進行這項研究，研究人員從25名被診斷為因糖尿病和肥胖所引起的不同程度HFpEF患者機體獲得了一小塊肌肉組織進行研究，同時將其與14名心臟被認為正常的器官捐獻者機體的心臟組織進行比較研究，他們利用電子顯微鏡來分析所獲取的肌肉組織，這種顯微鏡能在非常高的放大倍數下顯示機體的肌肉組織。醫學博士Mariam Meddeb說道，與傳統顯微鏡觀察心臟不同，電子顯微鏡能幫助我們將圖像放大到其大小的4萬倍，這就能提供肌肉細胞內部非常清晰的圖片，我們稱之為超微結構（ultrastructure），比如線粒體能作為細胞中的能量工廠，而肌節（sarcomeres，肌纖維單位）則能產生能量。 研究人員發現，在大多數患有HEpEF的肥胖患者的組織中存在明顯的超微結構異常，比如線粒體腫脹、蒼白和破壞等，同時還存在很多脂肪滴，而且其肌節看起來也很破碎。這些異常與患者是否患有糖尿病無關，而且在并不太肥胖的個體中并不太突出。Kass博士表示，這些結果或許有助于那些試圖開發HFpEF動物模型的個體，因為其揭示了科學家們想在微觀水平上所產生的東西，同時這也提出了一個關鍵問題，即減肥是否會逆轉這些超微結構異常，從而改善HFpEF患者的治療結局，就好像目前利用多種藥物療法所進行的那樣。 綜上，本文研究結果或有望幫助科學家們深入了解HFpEF發病背后的分子機制，同時也能清晰闡明肥胖在心臟病發生過程中所產生的影響，并能提供一種新型靶點幫助科學家們開發讓數百萬HFpEF患者獲益的新型療法。 參考文獻： Meddeb, M., Koleini, N., Binek, A. et al. Myocardial ultrastructure of human heart failure with preserved ejection fraction. Nat Cardiovasc Res (2024). doi：10.1038/s44161-024-00516-x