來源：奇點糕 有一小部分星形膠質細胞聚居在成年大腦的特殊區域，能夠產生神經元和神經膠質細胞，它們就是神經干細胞，神經干細胞和普通星形膠質細胞的基因表達幾乎沒有差異，但它們的功能卻如此不同，這種差異是如何產生的？此前，科學家們對此完全不清楚。 然而最近，德國癌癥研究中心（DKFZ）和德國海德堡大學的研究團隊揭示了這個問題的答案，將最新研究成果發表在頂級期刊《自然》上。 他們發現，關鍵在于表觀遺傳學的差異，神經干細胞相比星形膠質細胞具有特殊的DNA甲基化模式，干細胞功能是由星形膠質細胞基因的甲基化和后來表達的干細胞基因的去甲基化介導的。他們還發現，大腦缺血會觸發星形膠質細胞向神經干細胞的重編程，由DNA甲基轉移酶3α（DNMT3A）介導。這為成體神經元再生研究提供了新的希望。 在很長的一段時間里，學界都認為哺乳動物成年后，大腦就不會產生新的神經元了，但是后來的研究揭示，新神經元還是可以產生的，只是存在于特定的腦區中，包括齒狀回和腦室-腦室下區（vSVZ）。 小鼠vSVZ中的神經干細胞在激活后成為轉運擴增祖細胞，經歷多輪分裂并產生神經母細胞，隨后遷移到嗅球，分化為神經元，整合入神經回路，也會有一小部分分化為神經膠質細胞。神經干細胞可以處于靜息或激活狀態，靜息神經干細胞中與星形膠質細胞表型相關的基因，包括參與脂質代謝和糖酵解的基因的表達在過渡到激活狀態期間逐漸下降。 因此，研究人員使用單細胞核小體、甲基化組和轉錄組測序（scNMT-seq）同時對成年小鼠的神經干細胞的轉錄組、染色質可及性和DNA甲基化進行了表征。 他們發現，靜息與激活的神經干細胞的甲基化特征明顯分離，靜息狀態與其他不同腦區的星形膠質細胞非常相似，但由于表達干細胞標志物TLX和TROY，可以與其他星形膠質細胞區分開來，研究人員將它們稱為vSVZ星形膠質細胞。 通過擬合不同時間點的甲基化水平，研究人員揭示了從vSVZ星形膠質細胞到激活的神經干細胞這一轉變中的甲基化和去甲基化變化，轉變時，星形膠質細胞相關標志物的甲基化急劇增加。在轉運擴增祖細胞階段晚期，研究人員觀察到一批主要在神經母細胞中表達的基因的去甲基化，表明這一階段去甲基化為神經母細胞基因的后期表達提供了鋪墊。 vSVZ星形膠質細胞和激活的神經干細胞之間的差異化甲基化區域中，vSVZ星形膠質細胞的低甲基化出現在參與氨基酸（Slc1a2和Glul）、離子（Slc41a2）和膽固醇（Lcat）等物質轉運和代謝的基因附近，激活的神經干細胞的低甲基化出現在細胞分化（Ascl1和Dlx1）和DNA結合（Nkx2-2和Pax8）調節因子附近，像Slc1a2等一些基因的甲基化水平在激活的神經干細胞中則顯著升高。 先前的研究發現，腦缺血性損傷可以增加神經母細胞的產生，以及vSVZ中的星形膠質細胞在被缺血性損傷激活后會以干擾素依賴性的方式離開靜息狀態，這種變化是否與甲基化重塑有關？ 研究人員選擇了2月齡的小鼠，讓它們經歷了22分鐘的短暫性整體腦缺血，導致了紋狀體中的中等多棘神經元和白質的損傷，但沒有對vSVZ造成影響。 相比未處理的小鼠，缺血2天后，小鼠的vSVZ和紋狀體中，神經球形成都有所增加，這是由于大多數vSVZ星形膠質細胞轉化為了激活的神經干細胞，它們表現出與前述激活的神經干細胞相一致的甲基化特征，這表明腦缺血小鼠的神經發生隨神經干細胞的甲基化變化增加。21天后，這種變化消失。 第21天時檢測的差異化甲基化區域與編碼DNA甲基轉移酶3α（DNMT3A）的Dnmt3a基因重疊，DNMT3A負責DNA的從頭甲基化，研究人員發現，在Dnmt3a缺失的小鼠中，腦缺血幾乎無法增加神經發生，表明DNMT3A是這一過程的重要介導因素。 綜上，這項研究揭示了成年的大腦中，具有干細胞特征的星形膠質細胞與激活的神經干細胞盡管轉錄組相近，但甲基化組差異明顯，通過腦缺血等方式調控甲基化的變化，可以將它們重編程為激活的神經干細胞，促進神經發生，為通過再生醫學治療神經疾病提供了新的可能。