來源：生物世界 中國科學院高能物理研究所谷戰軍研究員、北京協和醫院晏俊芳醫生等在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上發表了題為：A cuproptosis nanocapsule for cancer radiotherapy 的研究論文。 該研究開發了一種銅死亡納米膠囊，作為輻射增敏策略，克服了腫瘤的獲得性輻射抗性，并激活了強大的遠隔效應（Abscopal Effect），這項研究表明了靶向銅死亡是應對獲得性輻射抗性的一個有吸引力的策略，可以在優化放療的局部抗腫瘤效應的同時激活系統性抗腫瘤免疫。 盡管在臨床抗癌治療方面取得了重大進展，但癌癥依然是全球主要的過早死亡原因之一，作為一種臨床治療手段，放療（radiotherapy）已應用了一個多世紀，用于治療局限性腫瘤或少發轉移的腫瘤，并被納入超過50%的患者的治療方案。然而，臨床上分次放療會誘導殘留腫瘤產生獲得性輻射抗性。 獲得性輻射抗性賦予了殘留腫瘤抵抗放療的能力，從而增加局部復發的風險。在接受初始放療后出現局部復發的患者通常會接受電離輻射（IR），照射之前已接受過照射的身體病灶，通常稱為再程照射（re-irradiation）。由于復發腫瘤的輻射抗性增加，需要采用高劑量輻射才能達到理想的再程照射效果。 然而，正常組織對輻射劑量的耐受性往往有限（特別是在照射區重疊或短間隔時間內再程照射的情況下），這限制了高劑量再程照射的應用。例如，超過50%的乳腺癌患者在再程照射后表現出急性毒性反應；再程照射后，21%的肺癌患者會出現嚴重的肺毒性；在局部復發膠質瘤中，再程照射可能導致不良反應發生率升高（包括壞死、認知障礙和繼發性惡性腫瘤等更嚴重的不良反應）。 因此，腫瘤的獲得性輻射抗性與相鄰正常組織或器官的輻射耐受之間的不匹配嚴重限制了接受再程照射的患者的臨床獲益。 放療的臨床目的是防止腫瘤細胞增殖并引發其死亡。新發現的細胞死亡機制的出現為開發先進的輻射增敏方法提供了機會。例如，對壞死性凋亡、自噬、鐵死亡、焦亡等新興細胞死亡機制的闡明為輻射增敏提供了新見解。 銅死亡（Cuprotosis）是一種新發現的銅依賴的細胞程序性死亡方式，其以細胞內銅代謝失調為特征。基于銅死亡機制探索新的輻射增敏策略，有望解決已經獲得輻射抗性的腫瘤所面臨的挑戰。 在這項最新研究中，研究團隊描述了在經過初次放療后，在人類和實驗腫瘤的殘留病灶中發現了銅死亡導向的輻射增敏作用，涉及鐵硫蛋白1（FDX1）和脂酰合成酶（LIAS）蛋白的表達上調。 銅死亡是通過銅離子（Cu2+）與線粒體呼吸中的三羧酸循環（TCA）中的脂酰化成分直接結合而發生的，導致脂酰化蛋白質聚集和隨后的鐵硫簇蛋白下調，從而導致蛋白質毒性應激并最終導致細胞死亡。 在機制上，FDX1和LIAS在促進銅死亡中扮演著關鍵角色。首先，作為蛋白質脂酰化的關鍵調節因子，FDX1和LIAS參與了包括二氫脂酰胺酰轉移酶（DLAT）在內的蛋白質脂酰化的調節。脂酰化蛋白可以直接與銅離子結合形成寡聚體。其次，FDX1將Cu2+還原為更具細胞毒性的Cu+，導致鐵硫簇蛋白的不穩定。值得注意的是，這些線索表明，在初次放療后的殘留腫瘤組織中上調的FDX1和LIAS強烈地預示著銅死亡的敏感性增加，這為克服初次放療后殘留腫瘤的輻射抗性提供了機會。 在這項最新研究中，研究團隊提出一種以銅死亡為導向的輻射增敏策略來挑戰輻射抗性腫瘤。 為了驗證這一想法，研究團隊設計了一種含銅的夾心型多金屬氧酸鹽——Na10[(PW9O34)2Cu4(H2O)2]·18H2O（簡稱PWCu）作為受控銅納米膠囊。當被X射線照射激活時，從納米膠囊中精確釋放的Cu+直接與三羧酸循環（TCA）中的脂酰化蛋白結合，導致以鐵-硫簇蛋白丟失和脂酰化蛋白蛋白聚集為特征的銅死亡。 研究團隊發現，由銅納米膠囊介導的輻射誘導的銅死亡可通過改善腫瘤免疫原性逆轉輻射抗性并增強轉移性腫瘤的遠隔效應（Abscopal Effect）。銅死亡納米膠囊在獲得性輻射抗性小鼠4T1-R（R表示輻射抗性）乳腺癌模型和再程照射4T1乳腺癌模型中的原發腫瘤和遠端轉移灶上均顯示出顯著治療效果。 總的來說，該研究使用癌癥患者和實驗小鼠的樣本發現，FDX1和LIAS是調控銅死亡的關鍵調節因子，它們在放療后的腫瘤殘留組織中表達上調，賦予其對銅死亡的更高敏感性。在此基礎上，研究團隊提出了一種基于銅死亡的新型輻射增敏策略——銅死亡納米膠囊。研究團隊證實了該納米膠囊在暴露于電離輻射時以受控方式釋放銅離子。此外，即使在臨床相關輻射劑量，輻射誘導的銅死亡也能夠克服獲得性輻射抗性，并激活了強效的遠隔效應，在輻射抗性和再程照射的腫瘤小鼠模型中，均實現了40%的治愈率。 因此，靶向銅死亡是應對獲得性輻射抗性的一個有吸引力的策略，可以在優化放療的局部抗腫瘤效應的同時激活系統性抗腫瘤免疫。