來源：生物谷 2024 年 1 月，美國食品藥品管理局（FDA）要求所有目前可用的 CAR-T 細胞療法的標簽信息都必須包括一個黑框警告，告知處方者和患者在接受 CAR-T 治療后出現繼發性癌癥的潛在風險。具體來說，黑框警告提醒患者有可能患上與接受 CAR-T細胞治療的 B 細胞淋巴瘤或多發性骨髓瘤無關的新 T 細胞癌癥。這一決定主要是基于 FDA 不良事件報告系統的數據。 不過，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心成人骨髓移植服務處客座研究員Kai Rejeski醫學博士解釋說，一些科學家擔心這些數據可能存在固有偏差，包括報告偏差。 Rejeski指出，在評估第二原發惡性腫瘤（second primary malignancy, SPM）風險時，必須考慮年齡、隨訪時間、接受的CAR-T細胞療法類型、患者的初步診斷或患者在接受CAR-T細胞治療前可能接受的其他類型治療等混雜因素。 Rejeski說，“患者從新聞中看到了這一消息，并適當地向醫療服務提供者提出了問題。我們需要了解潛在的風險，但與此同時，我們也需要謹慎地解讀這些數據，并為患者提供相關的背景資料。” Rejeski及其同事們對淋巴瘤或多發性骨髓瘤成年患者接受目前獲批的六種CAR-T細胞療法之一的臨床研究進行了系統回顧和薈萃分析： idecabtagene vicleucel (Abecma)、lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)、ciltacabtagene autoleucel (Carvykti)、tisagenlecleucel (Kymriah)、brexucabtagene autoleucel (Tecartus)或axicabtagene ciloleucel (Yescarta)。相關結果于2024年9月20日在線發表在Clinical Cancer Research期刊上，論文標題為“Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients”。 符合納入標準的研究必須提供整個隨訪期的 SPM 發生數據，隨訪期從 6.6 個月到 65.4 個月不等。最終入選的研究包括18項臨床試驗和7項真實世界研究，共涉及5517名患者的326例SPM。 中位隨訪 21.7 個月后，5.8% 的患者出現了 SPM。研究者沒有發現不同癌癥類型的患者之間或接受不同CAR-T細胞產品治療的患者之間的SPM發生率存在明顯差異。 據研究報告，在接受 CAR-T 細胞治療之前，患者接受過中位數超過三種療法的 SPM 風險明顯高于之前接受過少于三種療法的患者。同樣，在隨訪時間低于中位數 21.7 個月的研究中，SPM 的發生率為 4.2%，而在隨訪時間高于這一中位數的研究中，SPM 的發生率為 8.5%。 在本次分析發現的 326 例 SPM 中，血液系統惡性腫瘤（包括骨髓增生異常綜合征和急性髓性白血病）所占比例最大，為 37%。 5例為T細胞惡性腫瘤，占整個研究人群的0.09%。在其中三例病例中，對惡性T細胞進行了檢測，以確定它們是否含有CAR轉基因（這表明惡性腫瘤可能來自CAR編輯的細胞），其中一例檢測結果呈陽性。 研究中包含的四項臨床試驗評估了接受患者接受CAR-T細胞療法治療與標準治療方案的療效對比。在這些研究的1253名患者中，接受CAR-T細胞治療的患者的SPM發生率為5%，而接受標準治療方案的患者的SPM發生率為4.9%，兩者差異無統計學意義。 Rejeski說，“這些數據并不表明，與其他標準療法相比，SPM的風險會增加。我擔心這類警告標簽可能會恐嚇接受這種療法的患者，這可能并不完全有根據。” Rejeski進一步解釋說，這些數據可能有助于確定哪些特定因素會增加接受CAR-T細胞治療的患者發生SPM的風險，例如，SPM的發生率隨著先前治療次數的增加而增加，這可能反映了先前幾種療法造成的累積性損傷。 他還表示，隨訪時間越長，風險越高，這可能表明存在生存偏差，即更多患者可能因為活得足夠長而發生SPM。 Rejeski 說，“與難治性大 B 細胞淋巴瘤的標準療法相比，CAR-T細胞療法是 20 多年來首次顯示出總體生存獲益的療法。我強烈提醒不要因為罹患T細胞惡性腫瘤的風險微乎其微而放棄這種療法。” Rejeski強調說，要想了解CAR-T細胞療法對SPM產生的具體作用，并更好地估計每位患者的個體風險，還需要開展更多的研究工作。他強調，在長期隨訪期間，尤其是在臨床試驗中，準確報告 SPM將對此類研究大有幫助。 Rejeski說，“我們仍然需要保持警惕，了解這種不良事件，這意味著我們需要有明確的報告標準。” 這項新研究的局限性包括所納入數據集的異質性，以及缺乏可能影響個人SPM風險的合并癥和既往治療的患者層面數據。 參考資料： Tobias Tix et al. Second primary malignancies after CAR T-cell therapy: 2 A systematic review and meta-analysis of 5,517 lymphoma and myeloma patients. Clinical Cancer Research, 2024, doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1798.