來源：生物世界 G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是人類基因組中最大的膜蛋白家族， 介導(dǎo)80%以上細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，大約是34% 臨床藥物的直接靶標(biāo)。在脊椎動(dòng)物中，GPCR超家族根據(jù)序列和結(jié)構(gòu)相似性被劃分為五個(gè)家族。粘附類GPCR（aGPCR）作為GPCR的第二大家族，在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和介導(dǎo)許多生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此深入了解GPCR調(diào)節(jié)鐵死亡的機(jī)制將有助于開發(fā)新的臨床療法來治療相關(guān)疾病。 鐵死亡是一種新型的鐵依賴的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡方式，它與缺血再灌注損傷（IRI）、阿霉素誘導(dǎo)的組織損傷、神經(jīng)退行性疾病、癌癥免疫治療和腫瘤抑制等疾病有關(guān)。機(jī)制上，鐵死亡主要受到谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）- 原型谷胱甘肽（GSH）、鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）-泛醇（CoQH2）、二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）-CoQH2，以及GTP環(huán)水解酶1（GCH1）-四氫生物蝶呤（BH4）等四個(gè)抗氧化系統(tǒng)的調(diào)控，將有毒的脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒的脂醇，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。 然而，到目前為止，所有已知的基因都是通過非跨膜受體依賴的方式參與鐵死亡。GPCR作為細(xì)胞外感知和細(xì)胞間通訊的核心調(diào)控者，是否通過調(diào)控鐵死亡發(fā)揮功能尚不清楚。同時(shí)越來越多的研究表明代謝物在介導(dǎo)鐵死亡相關(guān)疾病中起重要作用。類固醇激素作為體內(nèi)重要的一類調(diào)節(jié)分子，在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死中已有報(bào)道，但關(guān)于類固醇激素在調(diào)節(jié)鐵死亡中的作用知之甚少。 山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)和于曉教授團(tuán)隊(duì)合作聚焦于粘附類GPCR的配體鑒定、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生理功能研究，發(fā)現(xiàn)了識(shí)別類固醇激素的GPCR亞家族。例如，糖皮質(zhì)激素的膜受體GPR97、孕酮的膜受體GPR126和DHEA的膜受體GPR64等，發(fā)現(xiàn)了粘附類受體家族是識(shí)別類固醇激素膜受體的受體亞家族，相關(guān)研究自2021年以來連續(xù)分別發(fā)表在Nature、Nature Chemical Biology、PNAS 雜志，重塑了多年來人們對類固醇激素作用機(jī)制的認(rèn)知。 2024年10月9日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院初波教授研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)，于曉教授團(tuán)隊(duì)，以及東南大學(xué)柴人杰教授和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院徐云飛教授團(tuán)隊(duì)，在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Sensing steroid hormone 17a-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury 的研究論文。 該研究鑒定了類固醇激素17α-羥基孕烯醇酮（17a-hydroxypregnenolone，17-OH PREG）的膜受體GPR56與鐵死亡密切相關(guān)，首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36軸介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝是一種新的抗鐵死亡途徑，其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是維持肝臟穩(wěn)態(tài)的必要條件，為臨床肝臟損傷中的治療方法的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的藥物研究靶點(diǎn)和治療策略。 研究團(tuán)隊(duì)首先通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在阿霉素（DOX）誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型中，篩選粘附GPCR表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)GPR56顯著上調(diào)。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)通過GPCR cDNA文庫的篩選，尋找影響細(xì)胞鐵死亡可塑性的受體，發(fā)現(xiàn)GPR56/ADGRG1的確改變了鐵死亡的可塑性，GPR56的過表達(dá)可以有效地保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡的損害。同時(shí)，GPR56的缺失改變了多種細(xì)胞對鐵死亡的敏感性，并加劇DOX或缺血再灌注（IR）誘導(dǎo)的肝損傷。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，GPR56通過促進(jìn)CD36的內(nèi)吞-溶酶體降解的途徑，從而降低了含有游離多不飽和脂肪酸（PUFA）的磷脂的豐度，從而有效地抑制鐵死亡。 為了尋找GPR56的有效激動(dòng)劑，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列類固醇代謝物的篩選，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充17α-羥基孕烯醇酮（17-OH PREG）可以顯著增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡的抵抗力，并以GPR56依賴的方式保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡。由于大多數(shù)類型的臨床組織損傷很難提前服用藥物以避免組織損傷的發(fā)生。 該研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)揭示了17-OH PREG在損傷后顯著減輕了急性和慢性肝損傷。從臨床角度來看，該研究發(fā)現(xiàn)，通過治療性給予17-OH PREG治療肝病可能有效地幫助預(yù)防急性和慢性肝衰竭。 綜上所述，該研究團(tuán)隊(duì)闡明了類固醇代謝物17-OH PREG通過GPR56/ADGRG1途徑抵抗鐵死亡的新分子機(jī)制，并首次揭示了GPCR和相應(yīng)的信號傳導(dǎo)調(diào)控的鐵死亡在臨床治療中的潛在重要作用。研究結(jié)果為肝臟損傷的潛在治療提供了新的見解，深度剖析了GPCR受體與鐵死亡之間的緊密聯(lián)系，為臨床鐵死亡相關(guān)疾病的治療方法的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的研究策略。 山東大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院博士后林慧、山東大學(xué)博士馬傳順、博士莊曉、齊魯醫(yī)院博士后劉碩、博士劉冬以及濱州醫(yī)學(xué)院碩士張明祥為該論文的共同第一作者。山東大學(xué)初波教授、孫金鵬教授、于曉教授、東南大學(xué)柴人杰教授和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院徐云飛教授為該論文的共同通訊作者，代謝領(lǐng)域知名專家重慶醫(yī)科大學(xué)阮雄中教授為該研究提供了重要幫助。