來源：生物世界 線粒體作為細胞內的重要細胞器，不僅承擔能量合成的關鍵任務，還是氨基酸和脂肪等物質代謝的重要樞紐。此外，線粒體也是細胞信號傳遞的核心，參與先天免疫和程序性細胞死亡等信號通路的調控。因此，維持線粒體的正常功能對于生物體的生長和存活至關重要。 當線粒體功能受損時，它會將信號傳遞至細胞核，誘導線粒體保護性基因的表達，如線粒體特異性的分子伴侶和蛋白酶，從而保護和修復受損的線粒體。這一保護機制被稱為線粒體未折疊蛋白質反應（mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）。在秀麗隱桿線蟲的幼蟲期，UPRmt可被顯著激活，而在成蟲期，UPRmt幾乎無法被激活，其背后的具體分子機制尚未被完全解析。 探究這一現象的分子機制，有助于加深我們對衰老過程中線粒體功能失調所致退行性疾病的理解。 2024年10月9日，北京大學未來技術學院、北大-清華生命科學聯合中心劉穎課題組在 Nature Communications 期刊發表了題為：A germline-to-soma signal triggers an age-related decline of mitochondrial stress response 的研究論文。 該研究揭示了秀麗隱桿線蟲中一條從生殖系到體細胞的hedgehog信號通路如何導致其線粒體未折疊蛋白質反應（UPRmt）在成年期無法被激活的機制。 劉穎于2011-2014年在哈佛大學醫學院/麻省總醫院 Gary Ruvkun 實驗室進行博士后研究，Gary Ruvkun 教授因發現microRNA及其在轉錄后基因調控中的作用，與 Victor Ambros 教授共同獲得了2024年諾貝爾生理學或醫學獎。 2014年，劉穎作為第一作者，Gary Ruvkun 教授作為通訊作者，在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：Caenorhabditis elegans pathways that surveil and defend mitochondria 的研究論文【2】。 該研究通過全基因組RNA干擾（RNAi）篩選，發現了45個在藥物誘導或基因突變導致線粒體功能抑制后，需要上調以激活解毒、病原體響應和線粒體修復途徑的秀麗隱桿線蟲基因。從而揭示了秀麗隱桿線蟲監視何保護線粒體的信號通路。 在這項最新研究中，劉穎課題組首先借鑒了經典的異體血液重生實驗——即將年輕小鼠的血液輸入老年小鼠體內可使其部分功能恢復年輕態。研究團隊通過喂食成年秀麗隱桿線蟲胚胎裂解液，發現成年線蟲重新獲得了激活UPRmt的能力。進一步研究顯示，胚胎裂解液中的piRNA作用于成年秀麗隱桿線蟲的生殖系，恢復UPRmt的激活能力。通過RNA干擾（RNAi）篩選和piRNA的過表達實驗，研究團隊發現，在幼蟲期的生殖系中，piRNA可抑制hedgehog通路配體WRT-5和WRT-6的表達。在成蟲期，靶向wrt-5和wrt-6的piRNA顯著減少，導致生殖系中WRT-5和WRT-6的表達增加，WRT-5和WRT-6分泌至腸道并結合hedgehog通路的受體PTR-8和PTR-16，進而激活生殖系至腸道的hedgehog通路，抑制腸道中UPRmt的激活。 該研究進一步揭示了生殖系至腸道的hedgehog通路在秀麗隱桿線蟲成蟲期的作用，表明該通路在成蟲期促進生殖系與體細胞之間的資源重新分配，使資源更多地傾向于生殖過程而非體細胞的維持。 這一發現為多種衰老理論提供了新的支持，包括拮抗多效應理論、可拋棄體細胞理論、功能亢進理論和種群選擇理論等。 北大-清華生命科學聯合中心博士生周連魁為論文第一作者，北京大學未來技術學院、北大-清華生命科學聯合中心劉穎教授為論文通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金委、科技部國家重點研發計劃、生命科學聯合中心、膜生物學國家重點實驗室和新基石研究員項目的支持。