來源：生物世界 上海交通大學、美國羅格斯大學趙立平教授聯合上海交通大學附屬上海市第一人民醫院彭永德教授、上海交通大學張晨虹研究員、啟東市人民醫院施羽主任醫師等，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：A core microbiome signature as an indicator of health 的研究論文。 通過分析高纖維飲食干預治療2型糖尿病以及15種疾病的26個病例對照研究的宏基因組數據集，研究團隊識別出一組在飲食干預和疾病擾動的共豐度網絡中穩定相關的基因組對，這些基因組構成了“兩個相互競爭功能群”（TCG）模型，研究團隊將其形象地稱為蹺蹺板模型，其中一個功能群專門從事纖維發酵和丁酸生產，而另一個功能群則以毒性和抗生素耐藥性為特征。研究團隊利用隨機森林模型成功地在多種疾病中區分了病例與對照組，并通過使用這些基因組預測了免疫療法的結果。 該研究開發的基于功能群的方法是基因組特異性的，與數據庫無關，并專注于相互作用，可以識別出一個腸道微生物組中的核心微生物群特征，作為整體健康指標和可能的健康提升共同目標。 傳統的方法通常依賴于低分辨率的特征，例如分類學標簽，但其無法區分微生物群中同一類群中細微的遺傳和功能差異。為了提高微生物分析的分辨率，研究團隊提倡使用從頭組裝的高質量宏基因組組裝基因組（HQMAG）。 HQMAG通過采用1%的平均核苷酸相似度（ANI）差異閾值來實現接近變異水平的分辨率——這比通常用于物種定義的5%-6%差異的閾值要細微得多。此外，為了便于在不同研究和樣本中跨數據庫跟蹤微生物實體，研究團隊為每個HQMAG分配了一個全局唯一標識符（UUID）。 該策略包括對新發現或未充分研究的微生物進行分析，并通過將這些UUID作為基因組標簽來加強不同項目之間的數據比較和整合。HQMAG通過在基因組語境下分析所有與健康相關的微生物的基因，從而更深入地了解這些微生物的功能，即使是未注釋的基因也可以進行功能分析。 這種微生物基因組分析策略的微調為更精確地識別和理解微生物在健康與疾病中的作用奠定了基礎。 此外，傳統的分析方法通常只關注單個特征的差異分析，而忽視微生物之間的復雜相互作用。這種做法忽視了這樣一個現實：腸道微生物組是一個典型的復雜適應系統（Complex Adaptive System，CAS），其中的各個組成部分或因子之間以動態的、非線性的方式相互作用。這些相互作用導致了系統級的涌現特性，而這些特性無法僅從個體行為來預測。 在這個微生物組CAS中，微生物形成了被稱為“功能群”的結構模塊，為腸道生態系統的涌現特性提供了支持宿主健康的支撐。同一“功能群”的微生物成員可能來自不同的分類學背景，但它們共同繁榮和衰落，表現出共豐度的行為。 研究團隊利用HQMAG的共豐度分析，根據微生物之間的相互作用來劃分“功能群”級別的組織結構，從而揭示這個復雜生態系統中“誰與誰一起工作”。通過這種視角，每個“功能群”都與人類臨床參數相關聯，這有助于我們了解它們對健康和疾病的影響，并體現了整體大于部分之和的CAS原則。 采用這種創新的方法論，研究團隊此前已經闡明了與肥胖、2型糖尿?。═2D）、糖尿病腎病、糖尿病神經病變以及COVID-19等狀況相關的腸道微生物功能群。這些研究強調了微生物相互作用在微生物組功能動力學中的關鍵作用，以及它們對宿主健康的更廣泛影響。 因此，該研究采用了基于“功能群”的框架，強調基因組特異性、數據庫獨立性和以交互為重點的分析。這種方法改變了我們看待微生物實體的方式——從將其視為獨立的單元轉變為探究它們錯綜復雜的相互作用模式。這種視角對于探究腸道微生物群的系統級功能以及理解其對宿主健康的影響至關重要。這種基礎理解指導我們探究這些復雜的微生物網絡如何影響整體健康狀況。 受系統生物學概念的啟發，即穩定的相互作用意味著核心系統組件的存在，研究團隊提出假設：在不同條件下穩定關聯的基因組對很可能是健康相關“功能群”的核心成員，這些基因組對可能由于在人類健康方面扮演著關鍵角色而受到進化力量的影響。 通過構建在不同環境擾動（包括飲食干預和健康狀態差異）下的HQMAG共豐度網絡，研究團隊發現了一組在不同環境下始終存在穩定相關性的HQMAG。 這些HQMAG構成了兩個相互競爭功能群（TCG）之間穩健網絡，研究團隊也將該網絡結構稱為蹺蹺板模型，并用作開發機器學習模型的核心功能。這些模型在涉及15種不同疾病的26個數據集上區分病例與對照組，并預測四種不同條件下對免疫療法的響應，表現出中等至優秀的性能。 這種蹺蹺板模型代表了由穩定的微生物相互作用驅動的關鍵健康相關功能群的核心微生物群結構。這些發現可以通過利用微生物相互作用的穩定性作為生物標志物來提高疾病診斷和管理的精度，從而顯著推進精準微生物醫學的發展。