來源：生物谷 早期生活環境對生理和行為功能至關重要，逆境童年經歷（ACE）可導致認知和行為障礙，尤其是注意力缺陷，常與精神疾病相關。然而，其潛在的大腦機制仍然難以捉摸。 近日，哈佛大學Takao K. Hensch研究團隊在Sci Transl Med發表了題為Sleep-sensitive dopamine receptor expression in male mice underlies attention deficits after a critical period of early adversity的研究論文，揭示了早期生活逆境對認知能力的性別特異性影響，并強調了睡眠在此過程中的關鍵作用，為治療早期逆境引發的認知問題提供了新思路。 研究人員發現，小鼠幼崽在出生后不同階段經歷的碎片化母愛會影響其成年后的行為和生理狀態。實驗通過限制巢材和床墊資源，導致母鼠在出生后第2天到第9天（P2-9）和第9天到第16天（P9-16）頻繁離巢，盡管母子之間的互動時間總體保持不變。小鼠幼崽的體重在P28之前暫時下降，隨后恢復到正常水平，表明早期應激對生長的影響隨時間減弱。 多巴胺受體的變化 在分析涉及注意力調節的前額葉皮層（ACC）基因表達時，研究人員發現，經歷P2-9早期生活逆境（ELS）的雄性小鼠ACC中的多巴胺受體基因表達發生了變化，其中D2R（Drd2）增加，而D4R（Drd4）減少；而與GABA和膽堿能系統相關的基因則未見變化。這些變化在P9-16階段的雄性小鼠以及其他與視覺注意相關的皮層中并未觀察到，表明早期哺乳期對ACC的多巴胺信號具有特定的脆弱性。 值得注意的是，雌性小鼠在同一階段并未顯示多巴胺受體的改變，揭示了性別對養育壓力的敏感性差異。 為探究雄性小鼠ACC多巴胺失衡與注意力障礙的關系，研究人員建立了一種基于觸摸屏的視覺注意力任務。 在該任務中，小鼠幼崽首先接受訓練，要求觸碰在兩個窗口中出現的視覺刺激，刺激呈現時間逐漸縮短。測試結果顯示，在ACC注射D2R激動劑和D4R拮抗劑導致控制組小鼠出現注意力障礙，提示P2-9 ELS后D2R和D4R表達的變化與注意力缺陷有因果關系，并且通過藥物重歸正常的D2/D4信號可能是恢復注意力的有效策略。進一步實驗表明，注射D4R激動劑能改善經歷P2-9 ELS的小鼠的注意力表現，而D2R拮抗劑則未見效果。 研究表明，早期逆境可能影響睡眠調節，從而導致注意力受損。成年雄性小鼠在經歷P2-9 ELS后，其靜息瞳孔波動增加，顯示出基礎喚醒水平提高。通過結合肌電圖（EMG）和腦電圖（EEG）記錄發現，這些小鼠在黑暗階段后半段的覺醒時間增加，而NREM睡眠時間減少，REM睡眠則保持不變。具體表現為P2-9 ELS的小鼠在下丘腦中增加了醒覺促進物質orexin-A的水平。 進一步的實驗顯示，急性睡眠剝奪導致控制組小鼠ACC中D2R和D4R基因表達變化，與早期逆境引起的受體失衡相似。急性睡眠剝奪降低了注意力任務表現，但在經歷過ELS的小鼠中未見進一步降低。通過藥物治療可逆轉這些受體變化，恢復注意力表現。 為了驗證小鼠研究結果對人類的相關性，研究人員對早期逆境、注意力和睡眠之間的關系進行了探索，參與者為接受社區服務的年輕兒童及其家庭。家長填寫了兒童和父母的ACE問卷。對兒童逆境暴露的潛在因素分析發現，只有一個主成分的特征值大于1，代表家庭中面臨的各種逆境，稱為“逆境因子”。兒童的注意力功能通過《幼兒執行功能行為評估問卷》（BRIEF-P）中的相關問題進行評估。 結果顯示，逆境因子與注意力問題之間存在顯著負相關（R = −0.37, P = 0.002），尤其在男孩中表現更為明顯（R = −0.46, P = 0.005），而在女孩中則不顯著（R = −0.19, P = 0.286），與小鼠中的性別特異性注意力缺陷一致。進一步的中介分析表明，逆境對注意力的負面影響是通過睡眠不足所介導的（R2 = 0.29, P < 0.001），這一發現與小鼠研究中觀察到的睡眠和注意力損傷相符。 綜上所述，早期逆境可能導致男孩和雄性小鼠的注意力缺陷，且這種缺陷可能通過睡眠問題進行中介。本研究探討了早期生活壓力（ELS）對雄性小鼠認知功能的影響，發現破碎的母性照顧導致前扣帶皮層（ACC）中多巴胺受體D2R上升和D4R下降，與注意力任務表現不佳相關。藥物調節D2R/D4R活性可恢復注意力。 此外，經歷ELS的小鼠顯示下丘腦orexin水平升高和持續的睡眠紊亂，急性睡眠剝奪也影響正常小鼠的ACC多巴胺受體，表明睡眠喪失可能是認知缺陷的關鍵因素。研究還發現，早期逆境對人類兒童的注意力影響同樣受睡眠障礙的調節。 這些結果為理解早期生活壓力對認知功能的影響及其性別差異提供了新視角，并為治療早期逆境引起的認知障礙提供了潛在策略。 參考文獻： Makino Y, Hodgson NW, Doenier E, et al. Sleep-sensitive dopamine receptor expression in male mice underlies attention deficits after a critical period of early adversity. Sci Transl Med. 2024;16(768):eadh9763. doi:10.1126/scitranslmed.adh9763