來源：生物世界 北京大學雷曉光團隊、李毓龍團隊及首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳煜團隊合作，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表題為：Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch 的研究論文。 該研究表明，3位羥基磺酸化修飾的去氧膽酸（DCA-3S）在膽汁淤積瘙癢癥患者中升高，并可以與hX4上的一個口袋結構結合，其3-OH基團在激活hX4中發揮了關鍵作用。在這些結構信息的指導下，研究團隊設計并開發了先導化合物7（C7），這是一種缺乏3-OH基團的膽汁酸衍生物，C7可有效緩解肝臟疾病模型的肝損傷和纖維化，同時顯著減輕瘙癢癥狀。這些研究結果揭示了膽汁淤積瘙癢的分子病理機制，并提出了一種治療慢性肝病的新方法。 膽汁酸（bile acid，BA）是肝臟中膽固醇代謝的最終產物，在許多生理活動中發揮重要作用。遺傳、激素或藥理學等多種因素可以引起膽汁淤積并導致膽汁酸的積累，膽汁淤積癥最常見的癥狀之一是慢性瘙癢癥，影響高達80%的肝細胞和膽管細胞膽汁淤積癥患者。 慢性瘙癢往往會導致嚴重的睡眠剝奪、抑郁，顯著降低患者的生活質量。目前治療膽汁淤積瘙癢（CP）的方法，包括利福平、熊去氧膽酸（UDCA）、膽胺等，但它們對減輕膽汁淤積患者的瘙癢癥狀的效果有限，而且往往伴有副作用。事實上，到目前為止，由于瘙癢機制不清楚，治療膽汁淤積瘙癢的有效藥物十分有限。 值得注意的是，許多臨床研究表明膽汁酸與膽汁淤積瘙癢密切相關。其中，人MRGPRX4（hX4），是一種在人類背根神經節（DRG）神經元中表達的G蛋白偶聯受體（GPCR），最近被報道是膽汁淤積瘙癢的內源性受體。然而由于缺乏詳細的機制見解，嚴重阻礙了膽汁淤積瘙癢的臨床診斷和治療。 在這項最新研究中，雷曉光團隊首先注意到，與無瘙癢癥狀的膽汁淤積患者相比，有瘙癢癥狀的膽汁淤積癥患者積累了更多的DCA-3S。令人驚訝的是，DCA-3S可以增加膽汁酸對hX4的親和力，從而加重了膽汁酸誘導的hX4人源化大鼠的瘙癢癥狀。 接下來，研究團隊使用了一種更有效的hX4激動劑——DCA-3P，DCA-3P是內源性DCA-3S的模擬物。研究團隊解析了DCA-3P結合hX4的冷凍電鏡結構，并揭示了膽汁酸的3-OH基團在激活hX4中的重要作用。這種結構揭示了MRGPR家族蛋白中一個此前未被發現的配體結合口袋，突出了膽汁酸上的3-OH基團在激活hX4中的關鍵作用。 值得一提的是，奧貝膽酸（OCA）是一種半合成的膽汁酸衍生物，已被FDA批準用于治療原發性膽汁性膽管炎和肝臟代謝性疾病。然而，其在治療中會發生嚴重的瘙癢副作用，并且具有劑量依賴性，但此前OCA誘導瘙癢的機制一直未被闡明。而在這項研究中，研究團隊通過結構解析證實了OCA正是通過激活hX4而引起瘙癢副作用。 更重要的是，在基于膽汁酸激活hX4的結構信息的指導下，研究團隊設計并開發了先導化合物7（C7），這是一種缺乏3-OH基團的膽汁酸衍生物。C7可以高效激活法尼醇X受體（FXR），而不激活hX4。 FXR是膽汁酸的核受體，在調節肝臟膽汁酸水平、控制新生脂肪生成、介導脂質吸收、調節與膽汁酸相關基因的表達等方面發揮關鍵作用。C7在人源化大鼠等多種動物模型中有效緩解肝損傷、脂肪變性和纖維化等肝臟疾病，同時顯著減輕瘙癢癥狀。這使其成為一種很有前途的治療肝病的新型候選藥物，而不會出現瘙癢的不良副作用。 綜上所述，這項發表于 Cell 的研究揭示了膽汁酸在膽汁淤積瘙癢中的作用，解析了膽汁酸激活hX4而引起膽汁淤積瘙癢的分子結構基礎，確定了hX4是膽汁淤積癥治療藥物奧貝膽酸（OCA）引起瘙癢副作用的主要受體，并開發了一種先導化合物C7，其有望成為有前景的治療NAFLD和NASH等慢性肝病，且無瘙癢副作用的新型候選藥藥物。