來源：生物探索 自從50多年前第一批造血干細胞成功移植到血癌患者體內以來，科學界一直在探索這些移植是否會引發致癌突變。造血干細胞移植是醫學史上的一項重大突破，其影響不僅限于血液系統疾病的治療，還對再生醫學、基因治療等多個領域產生了深遠影響。干細胞移植為許多患者提供了“第二次生命”的機會，但其潛在的長期風險，尤其是致癌的可能性，一直是研究人員密切關注的焦點。 近期一項針對最長期移植受者及其供體的獨特研究表明，接受供體干細胞的患者并未表現出更高的致癌突變風險。這一結果雖令人意外，但也為患者和醫療團隊提供了極大的安慰。癌癥的發生通常與細胞突變的累積密切相關，因此長期追蹤移植受者的細胞突變情況顯得尤為重要。倫敦巴茨癌癥研究所的血液學家邁克爾·斯賓塞·查普曼（Michael Spencer Chapman）評價道，這對正在接受這些療法的患者來說是“極好的消息”。（10月25日 Nature “Do stem-cell transplants increase cancer risk? Long-lived recipients offer clues”） 造血干細胞：治療潛力與潛在風險的平衡 造血干細胞（haematopoietic stem cells）是存在于骨髓中的前體細胞，具有分化為多種血細胞類型的能力。自20世紀60年代以來，造血干細胞移植已用于治療數十萬患有血液腫瘤或骨髓疾病的患者。移植過程包括通過化療或放療清除患者體內的全部造血干細胞，然后用健康供體的造血干細胞替代。然而，研究人員長期擔憂，這種過程可能會使供體細胞在新的環境中承受較大壓力，從而增加癌癥風險。盡管在極少數情況下（約每1000次移植中有1次），供體細胞在受者體內發展成癌癥，但大多數情況下，并未觀察到顯著的癌癥發病率增加。 造血干細胞的臨床使用受到廣泛關注，不僅因為其有效治療了各種血液系統疾病，還因為其應用中的復雜性和技術挑戰。干細胞移植需要精確的供體匹配，以及在移植過程中多項保護性措施，以確保供體細胞在受者體內能夠順利存活并發揮正常功能。這些技術挑戰和不確定性使得干細胞移植成為醫學研究的熱點領域之一，尤其是關于其長期安全性的探討。干細胞在新宿主中的長期行為及其對受者整體健康的影響，是研究人員和醫生們持續研究的重要課題。 尋找答案：一場科學的“探索之旅” 為了探究干細胞移植是否增加癌癥風險，美國西雅圖弗雷德哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的一位臨床研究員上島真由美（Masumi Ueda Oshima）于2017年開展了一項研究，追蹤了自20世紀60年代末進行的一些最早的干細胞移植案例。研究的目的是聯系這些移植受者及其供體，采集他們的血液樣本，并比較其細胞的衰老和基因突變情況。正如上島所說，這項工作就像是一場大規模的“捕魚行動”。 研究團隊從16對供體和受者中收集了血液樣本，這些受者的移植時間從7年至46年不等。研究人員采用高度敏感的基因測序技術，對已知與骨髓瘤相關的基因進行分析，結果發現，即使是年僅12歲的健康供體，其體內也存在帶有突變的細胞。隨著供體年齡的增加，突變數量也有所增加，但總體突變頻率依然很低，每百萬個測序的堿基對中僅有一個突變。 這種研究方法具有極高的科學價值，因為它讓研究人員能夠在不同年齡段和時間點上，對干細胞的突變情況進行系統性觀察。這種觀察不僅限于評估干細胞是否會引發癌癥，還涵蓋了移植后供體細胞在受者體內的動態變化，以及這些細胞如何與受者自身的免疫系統相互作用。了解這些細胞之間的相互作用，有助于研究人員更好地理解移植后可能發生的排異反應及其潛在風險。 隨后，研究人員將11對供體和受者的血液樣本與供體最初移植時的樣本進行了對比，結果發現供體與受者體內的突變模式相似。平均來看，突變在供體中的發生率為每年2%，而在受者中為每年2.6%。“令人驚訝的是，實際上在移植過程中，干細胞并沒有產生太多的新突變，”斯賓塞·查普曼指出。這表明，移植受者的細胞衰老速率與供體細胞相似，并未表現出更高的突變風險，從而降低了血液腫瘤復發的可能性。 這種發現對醫學界具有深遠的影響，因為它表明干細胞移植并不會顯著改變受者體內的細胞突變率。這一結果為研究人員進一步探討干細胞移植在其他類型疾病治療中的應用提供了理論支持。例如，干細胞移植在自體免疫性疾病中的應用，以及如何優化干細胞移植過程以減少并發癥，都是未來研究的重要方向。理解干細胞如何在受者體內保持其功能穩定性，能夠為其他形式的細胞治療及基因療法提供重要參考。 干細胞的再生能力：深遠而強大 這一發現的重要性在于，移植后的干細胞突變頻率能夠長期保持穩定，充分顯示了造血系統的強大再生能力。造血系統是人體最重要的再生系統之一，它持續不斷地產生新的血細胞，以維持正常的生理功能。干細胞移植后的長期穩定性，顯示出這些細胞不僅在短期內有效替代了患者原有的細胞功能，而且在長期內也能夠保持穩健的再生能力。 盡管這一結果令人安心，但巴塞羅那生物醫學研究所的定量干細胞生物學家阿萊霍·羅德里格茲·弗拉蒂切利（Alejo Rodriguez-Fraticelli）指出，由于研究樣本量較小，難以得出普遍性結論。未來的研究需要更大規模的樣本，以驗證這些結果的普遍性，并進一步探討干細胞在不同受者體內的表現差異。尤其是針對那些患有其他慢性疾病的患者，干細胞移植的長期效果是否會受到不同的健康狀況影響，這些問題都有待進一步探索。 斯賓塞·查普曼在另一項獨立研究中也觀察到了類似的結果。這項研究于2023年4月作為預印本在線發布，包含了10對受者和供體，移植時間在9至31年之間。這項研究的獨特之處在于，研究者不僅關注與癌癥相關的特定基因變化，還在培養皿中提取并培養造血干細胞，對單個細胞進行全基因組測序。結果顯示，受者的突變數量僅略高于供體，相當于增加了約1.5年的正常衰老過程，這與上島的發現相符。 在特別分析那些已知賦予細胞生長優勢的突變時，研究人員發現，僅攜帶一個此類突變的細胞在供體和受者中的水平相似，但攜帶兩個或更多此類有利突變的細胞在受者中的水平高于供體。這一結果有助于解釋為何在極少數情況下，移植的細胞可能發展為腫瘤。這也為未來如何優化干細胞移植，減少移植后可能的腫瘤形成提供了研究方向。 對未來治療的影響與啟示 盡管這些結果為接受干細胞移植的患者提供了保障，但斯賓塞·查普曼指出，仍需進一步研究以深入理解這些衰老過程對癌癥風險及免疫功能的影響。這些研究結果還可能對接受干細胞移植和血液基因治療的患者產生重要影響，例如鐮狀細胞病（sickle-cell disease）患者。鐮狀細胞病是一種遺傳性血液疾病，干細胞移植是治療該病的一種重要手段。隨著越來越多此類療法逐步“進入主流”，并開始應用于兒童，這些兒童將需要依賴移植的細胞度過一生，因此確保這些細胞的長期穩定性至關重要。 除了鐮狀細胞病，其他一些血液系統疾病和自身免疫性疾病也可能從干細胞移植中獲益。例如，地中海貧血（thalassemia）患者也可以通過干細胞移植來重建正常的血細胞生成功能。對這些患者而言，移植后細胞的長期穩定性和突變風險是至關重要的。通過確保移植細胞的質量和功能，研究人員希望能夠提高這些療法的成功率，并減少長期并發癥的發生。 同時，干細胞移植的研究還可能對其他形式的細胞治療產生影響。隨著基因編輯技術的發展，例如CRISPR技術的應用，研究人員可以對干細胞進行基因改造，以消除或減少某些遺傳病的發生風險。然而，這種基因編輯干細胞的長期安全性如何，尤其是其在患者體內的突變風險，仍然是一個需要深入研究的問題。這些研究為研究人員提供了一個重要的基礎，幫助他們理解經過基因編輯的干細胞是否具有與天然干細胞相似的長期穩定性。 總而言之，這項研究對干細胞移植是否會增加癌癥風險這一長期懸而未決的問題提供了有力的答案：移植受者體內的造血干細胞并未表現出顯著的突變增加，其衰老速率與供體細胞相似。這一發現不僅減輕了患者及醫療團隊的顧慮，也為未來干細胞移植及相關治療的安全性提供了堅實的支持。隨著研究的不斷深入，我們有望進一步了解造血干細胞在新環境中的長期表現，并為血液相關疾病的治療開辟更加廣闊的前景。 未來的研究還需要探索如何進一步優化干細胞移植的過程，以提高其在各種患者群體中的成功率。例如，如何減少移植過程中可能出現的并發癥，如何通過基因編輯技術改良干細胞以使其更好地適應受者的免疫環境，都是未來需要解決的科學難題。此外，隨著細胞治療和基因療法在臨床上的逐漸普及，這些研究將為整個醫學領域提供寶貴的指導，推動個性化和精準醫療的發展。