來源：生物探索 Nature Biotechnology “Amyloid is everywhere, but new treatments could stop the toxic build up”深入探討了淀粉樣蛋白的形成機制及其潛在的治療策略。 淀粉樣蛋白是一類在人體內極易發生錯誤折疊并形成不可溶性纖維的蛋白質。當這些蛋白質在組織中堆積時，會對器官功能造成嚴重損害，進而引發疾病。迄今為止，研究人員已確認了36種易于形成淀粉樣纖維的“淀粉樣變”蛋白（amyloidogenic proteins）。這些蛋白質雖然在結構和功能上各有差異，但它們均具備共同的特點，即具有獨特的β-折疊結構（β-sheet structure）。 在正常生理條件下，這些蛋白質存在于正確折疊和錯誤折疊之間的一種動態平衡狀態。當由于衰老或遺傳變異等原因導致這種平衡向錯誤折疊傾斜時，細胞的質量控制機制——未折疊蛋白反應（unfolded protein response）通常會抑制淀粉樣蛋白的形成。然而，一旦這一機制失效，淀粉樣纖維便可能在心臟、肝臟、腎臟、神經和肌肉等多個器官中沉積，從而嚴重影響器官的正常功能。 例如，心臟的甲狀腺素運載蛋白型淀粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）是一種重要但常常未被診斷的心力衰竭原因。此前，這種疾病被認為較為罕見，但根據一項芬蘭研究，在85歲以上的患者中，有約25%的患者在心臟中發現淀粉樣蛋白沉積。 淀粉樣蛋白不僅在心臟中堆積，還可影響到肝臟、腎臟、神經系統及其他重要器官。在這些組織中，淀粉樣蛋白的沉積會逐漸破壞器官的正常功能，進而導致嚴重的病理生理后果。例如，在阿爾茨海默病中，淀粉樣β蛋白（amyloid-β）沉積在大腦中，形成典型的斑塊，阻礙神經細胞之間的信號傳導，進而影響認知功能。此外，淀粉樣蛋白還會誘發局部炎癥反應，進一步加劇對神經元的損害。 淀粉樣蛋白堆積的治療現狀 目前，已有15種不同類型的系統性淀粉樣變被確認，這些類型的淀粉樣變由不同的前體蛋白引起，導致淀粉樣纖維在組織中的形成和沉積。隨著質譜技術的進步，研究人員得以更加精確地鑒別不同類型的淀粉樣變，尤其是通過基于質譜的“霰彈槍”蛋白組學（shotgun proteomics）分析技術對淀粉樣蛋白進行分型。 在系統性淀粉樣變的藥物開發方面，甲狀腺素運載蛋白（transthyretin，TTR）的治療取得了最早的成功。TTR由肝臟分泌至血漿，其主要功能是運載甲狀腺激素甲狀腺素（thyroxine）和視黃醇（維生素A）。TTR相關的淀粉樣變（ATTR）可能由散發性或遺傳性錯誤折疊引起，藥物開發者正在通過以下幾種方式來控制這種錯誤折疊： 抑制TTR的合成：例如，Alnylam Pharmaceuticals公司開發的siRNA藥物Onpattro（patisiran）和Amvuttra（vutrisiran）通過干擾RNA的方式降低TTR的合成水平，主要用于治療伴有多發性神經病（polyneuropathy）的ATTR患者。這些siRNA藥物通過靶向TTR的mRNA，阻止其在肝臟中合成，從而有效減少血漿中TTR的水平，進而減輕淀粉樣纖維的沉積。這些藥物在臨床試驗中表現出了顯著的療效，降低了患者的神經損傷進展率。 穩定TTR的四聚體結構：Pfizer公司的Vyndaqel（tafamidis）通過選擇性結合并穩定TTR的功能性四聚體，防止其解離為易于聚集的單體。Acoramidis則是另一種TTR穩定劑，由BridgeBio的子公司Eidos Therapeutics開發，其在III期臨床試驗中表現出對心血管疾病顯著的療效。在III期試驗中，Acoramidis在生存率、心血管相關住院率和六分鐘步行測試中均優于安慰劑組，治療組的30個月生存率為80.7%，而對照組為74.3%。TTR的穩定劑通過防止TTR四聚體的解離，從根本上減少了錯誤折疊的發生，從而阻止淀粉樣纖維的形成，這對于減輕器官損傷尤為重要。 破壞TTR淀粉樣纖維：一些抗體療法也在開發中，旨在直接清除淀粉樣纖維。例如，Prothena Biosciences公司開發的Birtamimab能夠選擇性結合錯誤折疊的免疫球蛋白輕鏈，誘導淀粉樣纖維的清除。在一項III期臨床試驗的后續分析中，使用Birtamimab聯合標準治療的患者在九個月的生存率為74%，而使用安慰劑聯合標準治療的患者生存率僅為49%。這種直接針對淀粉樣纖維的治療方式為患者提供了全新的治療選擇，尤其是在疾病晚期階段。 此外，其他幾種抗體療法也正在開發中。例如，AstraZeneca和Neurimmune聯合開發的ALXN2220是一種針對錯誤折疊的TTR的單克隆抗體，其在I期臨床試驗中未表現出劑量限制性毒性，這為其后續的開發奠定了基礎。針對淀粉樣纖維的抗體療法通過識別和結合錯誤折疊的蛋白質，啟動體內的免疫系統進行清除，從而減少淀粉樣纖維對組織的損傷。 淀粉樣變治療的新希望 一個備受關注的發現是，有些類型的淀粉樣變可以自發逆轉。例如，由倫敦大學學院（UCL）的Julian Gillmore領導的一項研究發現，在1663名心肌病型甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變（ATTR-CM）患者中，有三名患者通過抗體免疫反應成功逆轉了淀粉樣蛋白的沉積，心臟功能恢復至接近正常水平。雖然這種自發逆轉的情況極為罕見，但這一發現為抗體療法的開發提供了新的研究方向。 目前，研究人員正在開發針對淀粉樣纖維的單克隆抗體，例如英國公司Immutrin的抗體研究。這些抗體被寄予厚望，能夠清除淀粉樣沉積物，并在現有治療藥物的基礎上提供額外的臨床收益。Immutrin公司的研究主要集中于如何有效地復制這些罕見的自發逆轉情況，通過優化抗體的結構和功能，力求最大限度地激發患者體內的免疫系統以清除淀粉樣蛋白。 另一個有趣的發展是基因編輯技術在淀粉樣變治療中的應用。Intellia Therapeutics與再生元公司（Regeneron Pharmaceuticals）聯合開發的基因編輯藥物Nexiguran Ziclumeran（“nex-z”），利用CRISPR-Cas9技術靶向肝細胞中的TTR基因，以實現對TTR的長效沉默。相關的I期試驗結果顯示，這種基因編輯療法能夠在治療28天內將TTR水平降低90%以上，并且在非人靈長類動物中，這種效果可持續至少兩年。 基因編輯技術通過直接對基因組進行修改，能夠實現長效的治療效果。Nexiguran Ziclumeran通過在肝細胞中永久敲除TTR基因，從而徹底阻止TTR蛋白的合成。這種“一次治療，長期有效”的方法在臨床上具有巨大潛力，尤其是對于那些無法通過傳統治療手段獲益的患者。此外，Intellia還進行了I期劑量遞增研究，測試了nex-z的再給藥情況。三名最初接受低劑量治療的參與者在接受第二次更高劑量的治療后，安全性良好，未觀察到嚴重的不良反應。 淀粉樣蛋白治療的挑戰與未來 盡管抗淀粉樣變藥物取得了一定進展，但要實現對系統性淀粉樣變的功能性治愈，仍面臨諸多挑戰。首先，不同類型的淀粉樣變由不同的前體蛋白引起，其臨床表現差異顯著，這增加了疾病診斷和治療的難度。此外，許多淀粉樣變疾病的癥狀在早期較為隱匿，容易被忽略，導致很多患者在疾病的晚期才被確診，這時候的治療效果往往不理想。 診斷的復雜性也是一個重大挑戰。目前，淀粉樣變的診斷主要依賴于組織活檢和基于質譜的蛋白質組學分析，這些方法雖然在準確性上有保障，但操作復雜且具有侵入性。Attralus公司開發了一種基于p5R多肽的泛淀粉樣成像劑AT-01，這種成像劑能夠結合所有類型的淀粉樣纖維，并用于正電子發射斷層掃描（PET）成像，從而提供了一種非侵入性的診斷方法。 在治療方面，研究人員還在嘗試開發能夠針對多種淀粉樣纖維的“泛淀粉樣”治療藥物。例如，Attralus公司開發的AT-02是一種由結合泛淀粉樣纖維的肽段和人源化IgG1單克隆抗體融合而成的藥物，旨在觸發免疫反應以清除淀粉樣沉積。該方法的獨特之處在于，它并不依賴于特定類型的錯誤折疊蛋白，而是通過識別所有淀粉樣纖維的共同結構特征來實現治療。通過這種方法，可以有效地減少對特定前體蛋白的依賴，從而提高治療的廣譜性。 淀粉樣蛋白的沉積不僅與特定疾病相關，還與廣泛的蛋白質錯誤折疊病癥密切相關。例如，在肌萎縮側索硬化癥（ALS）中，超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）和TAR DNA結合蛋白（TDP-43）之間的相互作用被認為是疾病的病理機制之一。這些蛋白質的錯誤折疊和聚集會損害神經元的正常功能，導致運動神經元的退化和死亡，最終引發ALS的進行性肌肉無力和萎縮。 在一項針對SOD1和TDP-43相互作用的研究中，研究人員發現，這種相互作用可能是一種瞬時的“朊病毒樣”播散機制，可能是ALS發病的原因之一。此外，研究顯示，一種名為Telbivudine的核苷類似物能夠在小鼠模型中緩解由SOD1聚集引起的神經毒性，為ALS患者提供了新的治療方向。這些發現為開發針對ALS的新療法提供了重要的理論基礎，并為未來的臨床試驗指明了方向。 淀粉樣蛋白研究領域正在經歷一個快速發展的時期，新技術的應用和新藥物的開發使得這一領域的治療前景日益明朗。未來的研究將集中于如何提高診斷的準確性和便利性、進一步優化現有治療策略以及開發出能夠全面覆蓋多種類型淀粉樣變的泛治療方案。